目前罕见病的现状、研究进展、临床状况如何？

最近相信大家都观看了一部让人非常感动的电影——《奇迹男孩》，这部电影自去年11月17日在美国上线后，就获得了“年度最暖心”电影的称号，剧中男主人公奥吉是一名患有特雷彻-柯林斯综合征（Treacher Collins Syndrome，TCS）的10岁男孩，他天生脸部有残缺、面目畸形，在这个“看脸”的时代，对他来说这无疑是一种巨大的打击；旦幸运的是，坚强善良的奥吉在家人的帮助和鼓励下，不断的用正能量影响和激励着身边的人，成为大家心目中不可思议的一个“奇迹”。

说到这里，大家可能会问，特雷彻-柯林斯综合征到底是一种什么类型的疾病？实际上，其处于一种罕见病，而罕见病是指那些发病率极低的疾病。国际确认的罕见病有6000-7000种，约占人类疾病的10%，病种繁多，未知罕见病与日俱增。 80%是由基因缺陷所诱发的具有遗传性的疾病。超过50%的罕见病患者最先从儿童时期发病，目前仅有5%的罕见病有针对性的药物治疗，而较低的诊断率和高死亡率目前给全球医疗卫生健康系统带来了极大的负担和挑战。

罕见病并不罕见，据世界卫生组织数据显示，全球约有5000至8000种罕见病。尽管单一疾病的患者人数不多，但当这些患者聚在一起，总人数将接近4亿，也就是说，每15个人里，就有一名罕见病患者。目前我国大约有1680万罕见病患者，每年新出生罕见病患者超过20万。罕见病在我国曾长期被卫生机构、医药企业及社会各界忽视，目前，尚无国内制药企业研制出罕见病治疗药物，也少有罕见病及其治疗药物的医疗保障政策，诊疗水平也较弱。一个病人一年的治疗费用少则几十万元，多则上百万元，绝大多数病患者及其家庭，无药可医或望药兴叹。

目前，中国罕见病发展中心整理出了269种罕见病名录，其中比较常见的有24种，群体疾病包括“渐冻人症”、“瓷娃娃”、“企鹅人”、“不食人间烟火的孩子”等等。这些让人心疼的名字背后，都是一段痛苦病史。经过梳理发现，这24种罕见病发病人群近半数是幼儿，大多没有有效治疗的办法，发病率最高的是“白塞病”，因为古丝绸之路范围内的患病率较高，也被俗称为“丝绸之路”，主要发生在16-40岁人群身上，复发口腔及生殖器溃疡，严重者失明、肠穿孔或死亡……“白塞病”患者在我国估计超过100万人，亦无公认的根治办法。而我国“渐冻人”群体估计有20万人，“瓷娃娃”10万人。

由于罕见病病种多、每种病的患病人群少、市场需求少、研发成本高，很少有制药企业关注罕见病治疗药物的研发，因此这些药被形象地称为“孤儿药”。截至2016年，我国上市的“孤儿药”为189种，相较于多达6000—8000种罕见病，远远不能满足其治疗需求，许多罕见病患者无药可医。

近年来，科学家们在治疗多种罕见病上取得了众多突破性的研究成果，最近，Nature杂志上发表的一篇研究报告中[1]，来自哈佛大学的科学家们就通过基因疗法改造干细胞成功治愈了一种名为大疱性表皮松解症的罕见病，大疱性表皮松解症（EB）患者，只要轻轻一碰，患者的皮肤表层就会形成水疱，损伤脱落，这种每时每刻都在发生的痛苦远比蛇的蜕皮要惨烈，因此有人将这种疾病称为“不为人知的最恶疾病”。

2017年12月7日，NEJM杂志以头条形式发表了一篇论文[2]，揭示了基因治疗领域的一项最新研究成果，文章中，来自来自于Spark Therapeutics公司和辉瑞公司的科学家们成功治疗了10名B型血友病患者。血友病作为一种X染色体连锁遗传病，由于患者机体先天性缺乏凝血因子，即便是很小的伤口都有可能造成血流不止的危险症状，重症者甚至于会发生“自发性”出血，因此很多患者每周都需要接受一次或多次止血性治疗，而科学家们希望能够找到“一劳永逸”的方法，从根本上解决问题，而基因疗法正是寄托希望所在。

最近，刊登在国际杂志Science Advances上一篇的研究报告中[3]，来自美国和德国的科学家们通过研究描述了一种新的CRISPR方法，这种新方法或许有望利用杜氏肌营养不良（DMD）症患者机体的多能干细胞来产生健康的心肌，这种新方法还克服了此前研究人员对DMD细胞进行基因编辑时遇到的多种问题；研究人员所开发的新技术或能治疗高达60%的DMD患者，如今该技术正在活体小鼠和狗体内进行试验，随后研究者发现，小鼠在不患病的状态下已经存活一年了，目前研究人员正在利用人类细胞进行试验，他们对未来的研究结果表示非常乐观，而且临床试验或许会在未来短短几年内开始。

2017年12月，近日，一项刊登在国际杂志Science Translational Medicine上的研究报告中[4]，来自杜克大学的科学家们惊奇地发现，一种用于治疗特定癌症的药物或能有效治疗亨廷顿病，相关研究或能帮助研究人员理解这种药物和其它药物如何有效治疗多种神经变性疾病，比如阿尔兹海默病、肌萎缩侧索硬化症和帕金森疾病等；这项研究中，研究人员发现，利用抗肿瘤药物贝沙罗汀治疗亨廷顿病小鼠后，小鼠开始变得能够移动，且能从神经退化中恢复过来，生存地更久一些。硬皮病是一种能够使得皮肤以及相连组织变硬的疾病，扩散性、系统性的硬皮病十分严重，往往具有致命的风险；

2018年1月，NEJM杂志上发表的一篇报告中[5]，来自美国NIH研究所的科学家们在一项最新的临床试验中发现，通过给硬皮病患者进行含有自体造血干细胞的移植治疗，能够显著提高其存活率以及生活质量，而这一疗法包括化疗以及全身性的放射性摧毁整个骨髓，进而给患者移植自身的造血干细胞，进行免疫系统与骨髓的重建；同一个月，发表在Science Translational Medicine杂志上的一篇文章中[6]，美国的研究人员对该病的发生原因进行了进一步阐释，同时提供了新的治疗方案。

肌肉萎缩症是一种遗传性疾病，病人肌肉会随时间而受损变弱，2月，Cell Stem Cell刊登的一篇研究报道中[7]，来自斯坦福大学等机构的研究人员表示，有望利用干细胞疗法彻底终结肌肉萎缩症。文章中，研究者发现，一种名为Setd7的蛋白在控制干细胞生长以及分化为肌纤维过程中发挥关键作用。通过一种特殊药物就能抑制Setd7蛋白，防止干细胞分化，这样干细胞就会不断分裂；随后他们将干细胞移植到肌肉萎缩症小鼠模型的后腿上，发现这些细胞与肌肉很好地融合在一起，再生组织并提高了肌肉的强度。这项发现揭示了一种增强肌肉干细胞治疗效果的新方法，这种方法允许这些细胞在移植到受损组织后促进组织再生并改善肌肉功能。

近日，发表在Cell杂志上一项最新研究中[8]，美国沙克生物研究所的研究人员开发出CRISPR/Cas9基因组编辑技术的一种新版本，该技术能激活靶基因，同时不会导致DNA断裂，这就潜在地克服了利用基因编辑技术治疗人类疾病的一个重大的障碍，该技术或有望治疗包括糖尿病、急性肾病和肌肉萎缩症在内多种人类疾病。

除了罕见病领域的众多突破性研究成果之外，罕见病临床治疗也频传捷报，近日，欧洲药品管理局人用医药产品委员会推荐授予Alkindi（氢化可的松，hydrocortisone）儿科使用上市许可（PUMA）[9]，用于在婴儿、儿童和青少年中治疗罕见激素失调——原发性肾上腺功能不全（primary adrenal insufficiency）。原发性肾上腺功能不全是一种肾上腺（位于肾脏上方）不能产生足够类固醇激素皮质醇（也被称为应激激素，因为是应激压力下释放的）的疾病。症状包括体重减轻、肌肉无力、疲劳、低血压。同时Summit Therapeutics公司也于近日公开了杜氏肌营养不良症（DMD）2期临床试验24周的中期结果[10];研究者表示，在研新药ezutromid可以提高机体肌营养相关蛋白（utrophin）的水平，减缓患者的肌肉损伤。

近年来，我国各地对罕见病的关注度不断上升。2017年复旦大学附属儿科医院继建立国内首个儿科“诊断不明疾病中心”之后，又成立了国内首个儿童“疑难罕见病诊治中心”，同时开设首个“疑难罕见病门诊”，以系统评估罕见病患儿的病情。相信，未来国家能够在制度层面上探索出一条积极有效地方案来有效应对形势日益严峻的罕见病，同时科学家们也应该加大对罕见病的研究、诊断、治疗、药物开发及市场准入等方面的力度，从而为有效控制和治疗罕见病患者提供一定基础。

参考资料：

【1】Regeneration of the entire human epidermis using transgenic stem cells

Nature   doi：10.1038/nature24487

【2】Hemophilia B Gene Therapy with a High-Specific-Activity Factor IX Variant.

N Engl J Med     doi：10.1056/NEJMoa1708538

【3】Correction of diverse muscular dystrophy mutations in human engineered heart muscle by single-site genome editing

Science Advances    doi：10.1126/sciadv.aap9004

【4】PPARδ activation by bexarotene promotes neuroprotection by restoring bioenergetic and quality control homeostasis.

Science Translational Medicine   doi：10.1126/scitranslmed.aal2332

【5】Myeloablative autologous stem cell transplantation for severe scleroderma.

New England Journal of Medicine     doi：10.1056/NEJMoa1703327

【6】Plasmacytoid dendritic cells promote systemic sclerosis with a key role for TLR8

Science Translational Medicine    doi：10.1126/scitranslmed.aam8458

【7】Inhibition of Methyltransferase Setd7 Allows the In Vitro Expansion of Myogenic Stem Cells with Improved Therapeutic Potential

Cell Stem Cell    doi：10.1016/j.stem.2017.12.010

【8】In Vivo Target Gene Activation via CRISPR/Cas9-Mediated Trans-epigenetic Modulation

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