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Nat Struct Mol Biol丨任兵/胡明/于淼团队揭示小鼠胎儿发育过程中转录调控相关染色质三维结构的动态变化

BioArt · 公众号 · 生物 · 2024-12-21 09:17

正文

多细胞生物发育过程中，基因表达具有谱系特异性与发育阶段特异性，这一过程受到谱系特异性转录因子与增强子等功能性顺式转录调控元件（cis-regulatory elements, CRE）的严格调控。2020年，DNA元件百科全书（ENCODE）计划第三阶段系统绘制了小鼠胎儿发育的多组织多发育阶段的转录与表观遗传图谱，注释了数十万个发育相关的CRE元件。然而，由于CRE常跳过距其线性距离最近的基因转而调控更远的基因，因此这些CRE元件调控的靶基因尚不明确。

CRE，尤其是增强子对其靶基因的远程调控依赖于在线性基因组中距离较远的两个染色质位点在空间中形成远程互作。近年来多项研究表明，染色质远程互作是基因组转录调控机制中的重要一环，而利用高通量测序技术检测发生在增强子与启动子间的染色质远程互作是识别增强子靶基因的有效手段。然而，目前尚缺乏对小鼠胎儿发育阶段的染色质远程互作的系统性研究。

2024年12月16日，加州大学圣地亚哥分校任兵教授、克利夫兰诊所胡明教授，与复旦大学于淼青年研究员团队于Nature Structural & Molecular Biology 杂志在线发表了题为Integrative analysis of the 3D genome and epigenome in mouse embryonic tissues的研究论文。该研究使用H3K4me3 PLAC-seq技术，绘制了以启动子为中心的小鼠胎儿多组织多阶段染色质远程三维互作图谱。

PLAC-seq技术是该团队先前开发的一种靶向高通量染色质构象捕获测序技术。该技术将Hi-C技术与抗体免疫沉淀技术相结合，适用于研究特定蛋白介导的染色质远程互作。研究团队使用PLAC-seq技术靶向H3K4me3组蛋白修饰，在7种小鼠胎儿组织和前脑的6个发育阶段中共检测到了248,620个以启动子为中心的染色质远程互作对，涉及14,138个蛋白编码基因。这些互作显著富集在启动子与增强子元件间。通过使用ChIP-seq技术检测来自相同组织的染色质三维结构形成的关键蛋白——CTCF蛋白的结合位点，研究发现染色CTCF蛋白在启动子参与的染色质远程互作附近广泛结合，并且可能促进启动子与远端元件间形成染色质远程互作。

研究进一步描述了这些染色质远程互作在小鼠胎儿发育过程中随组织与时间的动态变化，并识别了具有组织特异性或发育阶段特异性的染色质远程互作对。与ENCODE已发表的转录组和表观遗传组学数据的联合分析表明，在小鼠胎儿发育过程中，启动子参与的染色质远程互作的发育动态与小鼠胎儿发育基因转录调控高度相关。

研究团队进一步利用检测到的染色质远程互作对从已注释的发育相关候选CRE中识别了15,098个候选增强子（cEnhancer）。K-Menas聚类分析显示这些cEnhancer的活性，及其预测的靶基因的表达水平具有高度的组织特异性。研究还鉴定了一个可能激活组织特异性发育增强子的高置信转录因子列表。这些转录因子可以通过结合远端增强子，与目标启动子发生物理互作，以激活组织特异性基因表达。

最后，研究团队鉴定了小鼠胎儿cEnhancer的人直系同源增强子，发现这些区域内富集多种疾病风险相关的非编码遗传变异，证明了小鼠胎儿组学数据在人类疾病研究中的巨大应用潜力。有趣的是，研究对精神分裂症（Schizophrenia, SCZ）相关非编码变异的分析揭示了Ascl1、Rmx1等潜在的 SCZ 相关基因。其中许多基因仅在胎鼠脑中表达，而在之前的几项使用非胎儿人类数据的研究中未被发现，这一结果为成人疾病的胎儿起源假说提供了支持。

综上，本研究绘制了首个以启动子为中心的多组织与多阶段的小鼠胎儿组织染色质远程互作图谱，揭示了启动子参与的染色质远程互作在小鼠胎儿发育过程中的时空动态特征，预测的小鼠胎儿发育增强子-靶基因配对深化了对小鼠胎儿发育转录调控机制的理解，更展示了小鼠胎儿多组学数据在人类疾病相关非编码遗传变异功能机制解读中的重要价值。

美国加州大学圣地亚哥分校医学院教授、表观基因组学中心主任任兵，美国克利夫兰诊所基金会勒纳研究所的胡明教授，和复旦大学生命科学学院的于淼青年研究员为本文的共同通讯作者；于淼、加州大学圣地亚哥分校表观基因组学中心副主任Nathan R. Zemke博士以及复旦大学生命科学学院的博士生陈紫茵为本文的共同第一作者；来自劳伦斯伯克利国家实验室的Diane Dickel, Axel Visel和Len Pennacchio教授为该研究做出重要贡献。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41594-024-01431-2

制版人：十一

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