Development | 北师大陈苏仁课题组发现ACTRT1负责将精子顶体锚定在精子核膜上

细胞 · 公众号 · 医学 · 2022-05-28 12:00

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近日，北京师范大学生科院陈苏仁研究组在发育生物学著名期刊《发育》（Development）上发表题为“Loss of perinuclear theca ACTRT1 causes acrosomedetachment and severe male subfertility”的研究论文[1]。

精子（Sperm）和卵子（Oocyte）是高等哺乳动物体内唯一可以传递亲代遗传物质给子代的单倍体细胞，是物种繁衍和进化的关键。成熟的精子可主要分为头部、尾部（鞭毛）和头尾连接三个部分。顶体（Acrosome）是紧紧附着于精子头部前端细胞核膜上的特殊细胞器（双层膜临时性细胞器），可释放其内的酶类用来消化卵丘颗粒细胞和卵子透明带，对于受精至关重要。临床上，部分男性不育症患者的精子可见顶体缺失或顶体脱落等缺陷。精子的结构尚有许多未解之谜，例如：顶体是如何锚定在精子头部核膜上的呢？

在细胞核膜（Nuclear envelope, NE）和顶体内膜（Inner acrosomalmembrane, IAM）之间有一层~20 nm的特殊骨架结构——顶体下层板（Acroplaxome），是核周层（Perinuclear theca）的一部分。顶体下层板主要由F-actin纤丝和一些精子特异表达蛋白组成，该结构的生理作用尚不明确。

2020年，复旦大学附属妇产科医院孙晓溪、张锋和上海市计生所施惠娟报道了ACTL7A突变导致精子顶体脱落、卵子激活因子PLCζ缺失、患者经多次试管婴儿治疗均未获得可供移植的胚胎[2]。

2021年，南京医科大学第一附属医院杨晓玉又报道在精子顶体超微结构缺陷和受精失败患者中同样鉴定到了ACTL7A基因突变[3]。同年，中南大学/中信湘雅医院林戈和郑伟鉴定出导致精子顶体脱落和受精失败的新致病基因ACTL9[4]。值得注意的是，ACTL7A和ACTL9均为肌动蛋白相关蛋白（Actin-related protein, ARP）且特异性表达于精子的顶体下层板。

在Development文章中，研究者首先揭示了ACTRT1同样为精子顶体下层板特异表达的ARP蛋白，并与ACTL7A和ACTL9存在共定位与相互作用。Actrt1基因敲除雄鼠表现为严重的生育率降低，行辅助生殖技术后，ACTRT1缺失的精子使卵子受精的能力亦见显著下降。Actrt1基因敲除小鼠精子头部形态缺陷严重，顶体特异标志物的免疫染色和透射电镜均观察到顶体从核膜上脱落。F-actin荧光探针染色可见顶体下层板亦有明显的分布紊乱，严重的情况下也会从核膜上脱落。在精子顶体形成的过程中，顶体下层板变得疏松，厚度~58 nm（正常为~20 nm）。利蛋白互作研究手段，研究人员揭示了ACTRT1与顶体内膜（IAM）蛋白SPACA1和核膜（NE）蛋白PARP11、SPATA46相互作用，形成“顶体内膜—顶体下层板—核膜（IAM-Acroplaxome-NE）”三明治样结构，负责将发育中的顶体紧紧锚定在核膜上。该项研究受到科技部国家重点研发计划等基金的资助。

参考文献

[1] Zhang X et al., Loss of perinuclear theca ACTRT1causes acrosome detachment and severe male subfertility. Development. 2022; Ahead of print.

[2] Xin A et al., Disruption in ACTL7A causes acrosomal ultrastructural defects in human and mousesperm as a novel male factor inducing early embryonic arrest. Sci Adv. 2020; 6(35):eaaz4796.

[3] Wang J et al., Novel bi-allelic variants in ACTL7A are associated with maleinfertility and total fertilization failure. Hum Reprod. 2021; 36(12):3161-3169.

[4] Dai J et al., Homozygous pathogenic variants in ACTL9 cause fertilization failure andmale infertility in humans and mice. Am JHum Genet. 2021; 108(3):469-481.