武汉大学张先正团队最新AM：工程化生物杂合体干扰ATP-腺苷轴放大ICD介导的肿瘤免疫治疗

【全文摘要】

免疫原性细胞死亡(ICD)通常导致腺苷(ADO)的产生和积累，这是一种对治疗效果产生负面影响并促进肿瘤发展和转移的副产物。在这里，一种创新的策略被精心开发，以有效地激活ICD，同时避免产生免疫抑制的腺苷。具体而言，合成ATP响应的ZIF-90作为核心载体，包封AB680 (CD73抑制剂)，然后包覆铁多酚层，制备ICD诱导剂(AZTF)，通过酯化反应接枝到益生元细菌上，得到工程生物杂合体(Bc@AZTF)。所设计的Bc@AZTF可以在肿瘤部位主动富集，并响应酸性肿瘤微环境来卸载AZTF纳米颗粒，它可以消耗细胞内ATP (iATP)含量，同时抑制ATP-腺苷轴，减少腺苷的积累，从而减轻腺苷介导的免疫抑制，显著放大ICD效应。重要的是，抗PD-1 (αPD-1)与Bc@AZTF的协同作用不仅建立了协同抗肿瘤免疫网络，增强了有效的杀瘤免疫，而且激活了持久的免疫记忆效应，以控制肿瘤复发和再挑战，为ICD联合腺苷代谢治疗提供了新的范例。本研究以“Interference of ATP-Adenosine Axis by Engineered Biohybrid for Amplifying Immunogenic Cell Death-Mediated Antitumor Immunotherapy”为题发表在《Advanced Materials》上。 武汉大学化学与分子科学学院博士研究生邓鑫辰为论文第一作者，张先正教授、陈巍海教授为共同通讯作者。

【图文解读】

图1. 干扰ATP-腺苷轴和放大ICD以实现增强抗肿瘤免疫治疗的工程生物杂交示意图

图 2.表征AZTF和Bc@AZTF。

图 3.Bc@AZTF介导的细胞毒性评价及ICD表征。

图 4.评估Bc@AZTF介导ATP-腺苷轴的调控。

图 5.评估Bc@AZTF介导BMDC成熟的诱导和肿瘤靶向能力。

图 6.在体内探究Bc@AZTF诱导放大ICD效应介导的抗肿瘤作用。

图 7. Bc@AZTF联合ICB治疗的抗肿瘤免疫反应评价。

图 8. Bc@AZTF联合ICB治疗原位乳腺癌模型的抗肿瘤效果评价。

图 9. Bc@AZTF联合ICB治疗的长期免疫效应研究。

【文章提炼】

本文设计了一种工程生物杂合体Bc@AZTF，以激活ICD治疗并阻碍免疫抑制腺苷的产生，从而放大ICD介导的抗肿瘤免疫治疗。 Bc@AZTF通过消耗细胞内iATP和抑制CD73表达来降低瘤内腺苷水平的能力。这些作用有效地抑制了ATP-腺苷轴，将腺苷介导的免疫抑制性TME转化为免疫激活状态，增强了ICD治疗的疗效。