【招募患者】在接受阿片类药物治疗的骨转移癌痛患者中评估Tanezumab疗效和安全性的3期、随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究

1. 试验药物简介

tanezumab 是一种实验性人源化单克隆抗体药物，通过选择性靶向结合并抑制神经生长因子（ NGF ）发挥作用。在机体受伤、炎症或处于慢性疼痛状态下时，体内 NGF 水平会升高。通过选择性抑制 NGF ， tanezumab 可能有助于维持来自肌肉、皮肤和器官产生的疼痛信号不进入脊髓和大脑。 tanezumab 具有与阿片类药物和其他镇痛药（包括非甾体类抗炎药 [NSAIDs] ）不同的崭新作用机制。 tanezumab 也是获得 FDA 快速通道地位的首个 NGF 抑制剂。

本试验适应症是癌症疼痛。

2. 试验目的

在主要由骨转移引起癌痛并正在接受基础阿片类药物治疗的受试者中证明第 8 周时 Tanezumab 20mg SC 的镇痛疗效优于安慰剂 SC 优于安慰剂 SC 。在主要由骨转移引起癌痛并正在接受基础阿片类药物治疗的受试者中评估 Tanezumab 20mg SC 相对于安慰剂 SC 的安全性。

3. 试验设计

试验分类：安全性和有效性

试验分期： III 期

设计类型：平行分组

随机化： 随机化

盲法： 双盲

试验范围：国际多中心试验

入组人数： 总体 176 人，中国 60 人

4. 入选标准

1 已在知情同意书上签字并注明日期，该知情同意书将证明受试者已被告知所有研究相关信息。

2 愿意并且能够遵从访视安排、治疗计划、实验室检查及其他研究步骤。

3 男性或女性，年龄≥ 18 周岁。

4 筛选时体重≥ 40Kg 。

5 受试者患有癌症并确诊发生骨转移，或患有多发性骨髓瘤。

6 筛选时或在筛选访视前 120 天内，根据当地的医疗标准通过影像学证实骨转移（例如通过骨扫描、磁共振成像 [MRI] 、计算机断层成像 [CT] 扫描或正电子发射 - 计算机断层成像 [PET-CT] 扫描）。

7 预计受试者在整个研究过程中需每天使用阿片类药物。

8 受试者愿意在整个研究期间不使用禁用药物（包括 NSAID ）。

9 筛选时指定骨转移癌痛点的平均疼痛评分≥ 5 。

10 筛选时病人癌症疼痛整体评估必须为“一般”、“较差”或“很差”。

11 筛选时美国东部肿瘤协作组（ ECOG ）体力状况评分为 0 、 1 或 2 。

12 筛选时骨髓功能符合以下要求（如果需要，可重复检查以确认）： a. 中性粒细胞绝对值（ ANC ）≥ 1500/mm^3 或≥ 1.5 × 10^9/L ； b. 血小板计数≥ 100000/mm^3 或≥ 100 × 10^9/L ； c. 血红蛋白≥ 9.0 g/dL 。

13 筛选时肾功能符合以下要求（如果需要，可重复检查以确认）： a. 中心实验室计算的肾小球滤过率估算值≥ 30 mL/min ，并且 b. 尿蛋白 < 2+ （中心实验室执行的尿试纸检查）。如果尿试纸检查结果≥ 2+ ，则 24 小时尿蛋白应 < 2 g/24 小时。

14 筛选时肝功能符合以下要求（如果需要，可重复检查以确认）： a. 血清总胆红素≤ 1.5 × ULN ； b. 天门冬氨酸氨基转移酶（ AST ）和丙氨酸氨基转移酶（ ALT ）≤ 2.5 × ULN （如果肿瘤累及肝脏，则≤ 5.0 × ULN ）； c. 碱性磷酸酶≤ 5 × ULN 。

15 如果受试者当前未接受抗凝药物治疗，筛选时国际标准化比值（ INR ）或凝血酶原时间（ PT ） <1.5 × ULN （如果需要，可重复检查以确认）。当前正在接受抗凝药物治疗的受试者， INR 必须在其临床状态适用的建议范围内。

16 有生育可能和怀孕风险的女性受试者必须同意在整个研究期间以及末次皮下注射分配的研究药物后 112 天（ 16 周）内采用至少一种高效避孕方法。

17 无生育可能的女性受试者（即必须符合以下标准中至少一项）： 1 ）具有子宫切除术和 / 或双侧卵巢切除术记录； 2 ）医学确诊为卵巢功能衰竭；或 3 ）已绝经，即在无其他病理学或生理学原因的情况下至少连续 12 个月停止正常月经，并且血清促卵泡激素（ FSH ）水平符合绝经后状态。

5. 排除标准

1 受试者的疼痛与肠梗阻 / 穿孔、脊髓压迫、硬膜外转移或负重骨骨折或濒临骨折（ impendingfracture ）等肿瘤急症相关

2 受试者发生脑转移或脑膜转移。

3 筛选时存在高钙血症（必要时通过重复检测确认），定义为白蛋白校正的血清钙浓度≥ 12 mg/dL 。如果测定的白蛋白浓度 < 4.5 gm/dL ，校正后钙浓度（ mg/dL ） = 钙浓度测定值（ mg/dL ） + 0.8 ×（ 4.5 gm/dL - 白蛋白测定值 gm/dL ）。

4 受试者的疼痛为神经性疼痛、内脏痛或性质未知，由既往抗肿瘤治疗、感染或其他主要与骨转移无关的原因造成。

5 在基线评估期第一天前 30 天内开始的原发恶性肿瘤或骨转移全身治疗，包括化疗、激素治疗（例如促性腺激素释放激素 [GnRH] 激动剂或拮抗剂）、双磷酸盐和 denosumab 。注：仅在日本，从基线评估期第一天前 30 天至第 32 周，禁止使用可引起外周神经病变的化疗药物（即紫杉醇、多烯紫衫醇、奥沙利铂、顺铂、长春新碱、沙利度胺或硼替佐米）。

6 在基线评估期第一天前 30 天内接受过骨转移放射性药物治疗或放射治疗。对适合通过外照射放疗治疗痛性骨转移的受试者，不应以参加本研究替代其外照射放疗。

7 在基线评估期开始前 30 天内开始或以不稳定的剂量联用单药对乙酰氨基酚（扑热息痛）、血清素 / 去甲肾上腺素再摄取抑制剂（ SNRI ）、三环类抗抑郁药、抗癫痫药物、皮质类固醇或肌肉松弛剂等辅助镇痛剂的患者。

8 根据美国风湿病学会（ ACR ）及临床和放射影像学标准诊断为膝或髋骨关节炎；由中心阅片人员评估放射影像学标准。

9 存在符合肩骨关节炎症状以及放射影像学表现（例如，关节间隙变窄、骨赘）的受试者。

10 筛选前 1 年内大关节（例如髋、膝或肩关节）有重大创伤或接受过手术。

11 有骨坏死史或骨质疏松性骨折史（即受试者有骨质疏松症和轻微创伤性或非创伤性骨折）。

12 根据 tanezumab 项目放射线片图谱，由影像学中心阅片人确定，筛选时有影像学证据提示以下任何一种疾病： 1 ）急进性骨关节炎， 2 ）萎缩性或营养不良性骨关节炎， 3 ）软骨下不全骨折， 4 ）自发性膝关节骨坏死（ SPONK ）， 5 ）骨坏死，或 6 ）病理性骨折。注： a. 继发于放疗（即放射性骨坏死）且与骨转移相关的（即累及肿瘤 - 骨界面）的骨坏死患者允许参加本研究。 b. 椎体破坏小于 50% 且不存在椎管受损的脊椎病理性骨折受试者允许参加本研究。 c. 经治疗（如固定）且已愈合的非负重骨（如肱骨）病理性骨折受试者，如果骨折不涉及大关节，则可以参加本研究。

13 有临床意义的心脏疾病症状和体征，包括但不限于： a. 筛选前 6 个月内缺血性心脏疾病（例如不稳定型心绞痛、心肌梗死）； b. 筛选前 6 个月内因为冠状动脉疾病接受手术治疗或支架置入； c. 筛选前 6 个月内纽约心脏协会（ NYHA ）分级为 III 级或 IV 级的充血性心力衰竭或已知的左心室功能不全伴射血分数≤ 35% 、心肌病、心肌炎； d. 筛选时 ECG 显示静息心动过速（心率≥ 120 次 / 分）或静息心动过缓（心率≤ 45 次 / 分）； e. 研究者认为会导致受试者不适合参与研究的任何其他心血管疾病。

14 筛选访视时或基线访视进行随机化前，重复测量体位性血压后，有证据显示受试者有体位性低血压（请参见章节 7.3.7 ）。如果无法确定体位性血压的变化值（例如，无法确定稳定的仰卧位收缩压和舒张压），受试者则不能参加研究。

15 筛选前 6 个月内被诊断为会阻碍受试者完成要求的研究活动的短暂性缺血发作或脑卒中伴后遗症（例如失语、重大的运动或感觉功能障碍）。

16 有临床意义的神经系统疾病病史、诊断或症状和体征，包括但不限于： a. 阿尔茨海默氏病或其他类型的痴呆； b. 过去 1 年内有临床意义的头部创伤； c. 外周神经病或自主神经病；（注意：对于筛选前 6 个月存在稳定的化疗诱导的外周多发性神经病的受试者，只要这些受试者不再继续接受可引起外周神经病变的化疗药物，即紫杉醇、多烯紫衫醇、奥沙利铂、顺铂、长春新碱、沙利度胺或硼替佐米 48 ，也可以参加本研究。经确诊患有肿瘤导致的神经病变或副肿瘤性神经病变的受试者不得参加本研究；患有稳定疾病或者患有肿瘤导致的神经病变或副肿瘤综合征但无有临床意义的外周或自主神经病变的受试者，需要与研究临床医生讨论后参加本研究； d. 癫痫或癫痫类疾病，且在筛选前 2 年内有癫痫发作史； e. 肌病； f. 脑或脑膜转移。

17 筛选时植物神经系统症状问卷调查（ SAS ）总体影响评分 >7 的受试者。

18 有腕管综合征（ CTS ）病史且在筛选前 1 年内出现过 CTS 的症状或体征的受试者。

19 筛选前 6 个月内有意义的酗酒史、镇痛药或麻醉药物滥用史的受试者。

20 计划在研究期间接受手术。

21 不适合接受手术的受试者，定义为美国麻醉医师协会（ ASA ）病情分级 >3 级，或不愿意在需要进行关节置换手术时接受手术的受试者。

22 已知对阿片类药物有超敏反应史或伴有阿片类药物禁忌症的受试者。

23 对治疗用或诊断用单克隆抗体或 IgG 融合蛋白有过敏反应或速发性过敏反应史的受试者。

24 既往暴露于外源神经生长因子或抗神经生长因子抗体。

25 筛选时尿液毒物学筛查存在滥用药物（研究方案允许的阿片类或大麻类药物除外）、无有效处方的处方药或其他非法药物。

26 筛选时乙型肝炎、丙型肝炎或人类免疫缺陷病毒（ HIV ）筛查结果为阳性，表明当前被病毒感染。

27 受试者为在研究中心直接参与本研究的研究人员或其家属、在研究中心受研究者监管的其他工作人员或者是直接参与本研究的辉瑞员工。

28 基线评估期前 30 天内（对于研究性生物制剂为 90 天）和 / 或参与研究期间，参与涉及其他研究用药品的研究（ 1-4 期）。

29 妊娠期女性受试者；哺乳期女性受试者；有生育可能并且不愿意或无法在整个研究期间及最后一次使用试验用药品后 112 天（ 16 周）内使用本研究方案规定的一种高效避孕方法的女性受试者。

30 存在其他重度急性或慢性疾病或精神异常或实验室检查异常，并且，可能会因此而增加受试者参加本研究或接受研究用药品治疗的风险，或者可能会影响对研究结果的解读。经研究者判断，这些状况会使受试者不适合参加本研究。

6. 主要研究者信息