2024年11月29日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，阿斯利康（AstraZeneca）申报的1类新药AZD5462片获得临床试验默示许可，拟开发用于治疗心力衰竭。这是AZD5462片首次在中国获批进入临床阶段，标志着阿斯利康在心力衰竭治疗领域迈出了重要一步。AZD5462片是一款RXFP1激动剂小分子药物，目前在国际范围内正处于2期临床研究阶段。
AZD5462片的研究历程可以追溯到2013年，当时美国国立卫生研究院（NIH）对35万多个化合物进行了高通量筛选，发现了化合物ML290。阿斯利康在此基础上，经过近十年的优化，最终开发出了AZD5462。这一研发过程充满了挑战与创新，涉及多个关键步骤和复杂的化学改造。
首先，阿斯利康的研究团队对ML290进行了结构改造，以提高其对RXFP1受体的选择性和活性。在这一过程中，他们尝试了多种化学修饰，包括替换关键片段、引入羧酸基团等，以改善药物的溶解度和LogD值。经过多次迭代，他们成功得到了AZ7976，这是一个具有高活性但代谢不稳定、难溶的hRXFP1激动剂。
为了进一步优化AZ7976的性质，研究团队继续对其进行改造，最终确定了临床候选药物AZD5462。这一改造的关键在于去除了SF5取代基，并将右侧的苯环改成脂肪片段，从而进一步减小了LogD值，提高了药物的代谢稳定性和溶解度。这些改造使得AZD5462在保留高活性的同时，具备了更好的成药性。
在AZD5462的研发过程中，阿斯利康的研究团队还对其进行了全面的药效学和药代动力学研究。他们发现，AZD5462能够激活RXFP1受体，通过增强内皮介导的血管舒张机制、促进心血管系统中的心脏保护和抗纤维化作用，对心脏和血管产生有益作用。这一发现为AZD5462在治疗心力衰竭方面的应用提供了坚实的理论基础。
AZD5462片作为RXFP1激动剂，其作用机制主要通过激活RXFP1受体来实现。RXFP1是一种松弛素受体，在心脏、肾脏和血管等器官和组织中广泛表达。松弛素是一种内源性异二聚胰岛素样肽，在心血管系统中具有有益的生理作用，并且具有较好的安全性。AZD5462片通过模拟松弛素的作用，激活RXFP1受体，从而增强内皮介导的血管舒张机制，促进心血管系统中的心脏保护和抗纤维化作用。
在竞品分析方面，目前市场上针对RXFP1受体的药物并不多。其中，诺华开发的重组天然激素类似物Serelaxin是一款已上市的药物，但其在心衰3期临床中因未达到一级终点而失败，最终只能在俄罗斯上市。此外，Serelaxin的半衰期只有10分钟，需要静脉注射，这在一定程度上限制了其临床应用。另一款值得关注的竞品是礼来研发的LY3540378注射液（Volenrelaxin），这是一款长效合成松弛素类似物，同样作为RXFP1激动剂发挥作用，被开发用于治疗慢性心力衰竭。目前，LY3540378正处于II期临床试验阶段，其疗效和安全性尚需进一步验证。
与Serelaxin和LY3540378相比，AZD5462片具有显著的优势。首先，AZD5462片是一款小分子药物，具有更好的口服吸收和生物利用度，能够提供更稳定的药物浓度和更长的半衰期。其次，AZD5462片在临床前研究中表现出良好的安全性和耐受性，没有观察到明显的毒性反应。
AZD5462片的临床数据为其在治疗心力衰竭方面的应用提供了有力的支持。在临床前研究中，AZD5462片激活了与松弛素H2高度相似的一系列下游通路，并在食蟹猴心力衰竭模型中表现出显著的治疗效果。
具体而言，在食蟹猴心力衰竭模型中，AZD5462片治疗8周后，在第9周、第13周和第17周观察到包括左室射血分数（LVEF）在内的功能性心脏参数的显著改善，而心率或平均动脉血压没有变化。这一结果表明，AZD5462片能够显著改善心力衰竭患者的心脏功能，且对血压和心率等生理指标没有不良影响。
此外，AZD5462片在大鼠和食蟹猴中均表现出良好的耐受性，并已成功完成健康志愿者的I期安全性研究。这些研究结果表明，AZD5462片在人体内同样具有良好的安全性和耐受性，为其进一步的临床应用提供了可靠的基础。
值得注意的是，阿斯利康正在开展AZD5462片的一项2b期临床研究，评估该产品对慢性心力衰竭（HF）患者心功能的影响。该研究拟在国际范围内入组360名受试者，计划于2025年11月完成。这一研究的开展将进一步验证AZD5462片在治疗心力衰竭方面的疗效和安全性，为其未来的上市和临床应用提供有力的支持。
AZD5462片作为阿斯利康研发的一款创新药物，在治疗心力衰竭方面具有显著的市场价值。心力衰竭是一种严重的心血管疾病，全球范围内患者数量庞大，且缺乏有效的治疗手段。AZD5462片的研发成功，为心力衰竭患者提供了新的治疗选择，有望显著改善患者的生活质量和预后。从市场规模来看，心力衰竭药物市场具有巨大的潜力。随着人口老龄化和心血管疾病发病率的增加，心力衰竭患者数量将持续增长，对治疗药物的需求也将不断增加。AZD5462片作为一款具有创新性和疗效显著的药物，有望在未来占据一定的市场份额。
此外，AZD5462片的研发成功也体现了阿斯利康在心血管药物研发领域的深厚实力。阿斯利康作为全球知名的制药企业，拥有丰富的研发经验和强大的研发实力。AZD5462片的成功研发，不仅为阿斯利康带来了新的增长点，也为其在心血管药物研发领域树立了良好的品牌形象。
阿斯利康创新药物AZD5462片获批中国临床，为心力衰竭治疗领域带来了新的希望和突破。这款药物的研发成功，不仅体现了阿斯利康在心血管药物研发领域的深厚实力，也为患者提供了新的治疗选择。未来，随着临床研究的不断深入和临床数据的不断积累，AZD5462片有望成为心力衰竭治疗领域的重要药物之一，为全球患者带来更好的治疗效果和生活质量。
参考文献
1.中国国家药监局药品审评中心(CDE)网站
2.Granberg KL, et al. (2024) Discovery of Clinical Candidate AZD5462, a Selective Oral Allosteric RXFP1 Agonist for Treatment of Heart Failure. J Med Chem. doi: 10.1021/acs.jmedchem.3c02184.
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