Mol Ther丨邓宏魁/白云团队通过逆转TGF-β信号增强嵌合抗原受体T细胞在肿瘤免疫抑制性微环境中的功能

BioArtMED · 公众号 · · 2025-02-02 14:30

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近年来，嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法在血液肿瘤治疗中取得了显著成效，但在实体瘤治疗中却面临巨大挑战。肿瘤免疫抑制性微环境是导致CAR-T细胞治疗效果欠佳的主要原因。转化生长因子β （TGF-β）是肿瘤免疫抑制性微环境中的重要调控因子，TGF-β通过多种机制负向调节T细胞功能，从而降低机体的抗肿瘤免疫与肿瘤免疫监视功能。

近期，北京大学基础医学院 邓宏魁 课题组与白云课题组合作在 Molecular therapy 上在线发表了题为 Potentiating CAR-T-cell function in the immunosuppressive tumor microenvironment by inverting the TGF-β signal 的研究论文， 展示了一种新型反转细胞因子受体 （ICR）修饰的CAR-T细胞策略。相较于传统阻断TGF-β的方法，新型反转细胞因子受体TB15将肿瘤免疫抑制性微环境中的抑制性信号转化为促进CAR-T扩增的细胞因子正向信号，赋予了CAR-T细胞更强的抗肿瘤功能。

该研究提出了一种全新策略，通过设计一种新型反转细胞因子受体（Inverted Cytokine Receptor，ICR），用于增强CAR-T细胞在肿瘤免疫抑制性微环境中的功能。新型反转细胞因子受体（ICR）结构包含与转化生长因子-β （TGF-β）结合的TGF-βR2的胞外区、跨膜区与正向免疫激活信号白细胞介素-15 （IL-15）受体的胞内信号域（TB15）。在高TGF-β临床前模型中，TB15结构显著增强了CAR-T细胞的持久性和实体瘤治疗效果，延长了荷瘤动物的生存期，表现出良好的安全性。新型细胞因子受体TB15不仅阻断了TGF-β的抑制信号，同时利用了胞内段IL-15的刺激信号，显著提升了CAR-T细胞的记忆表型、增殖及特异性杀伤功能。新型反转细胞因子受体策略为CAR-T细胞治疗实体瘤提供了新的思路，具有可行且有效的临床转化应用前景。