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Nat Immunol | 既往抗原可增强CD8+ CAR T细胞的抗肿瘤功效

BioArt · 公众号 · 生物 · 2025-01-23 17:30

正文

撰文 | Qi

表达嵌合抗原受体（chimeric antigen receptors, CARs）的T细胞过继转移治疗B细胞恶性血液病虽已取得显著疗效，但在其他实体瘤中效果受限，许多有反应的患者还是会因为癌细胞抗性或CAR T细胞功能不佳出现复发或不良反应，合理操控CAR T细胞功能或可解决上述问题。

近日，来自美国科罗拉多大学安舒茨医学院的Terry J. Fry团队在Nature Immunology杂志上发表了文章 Antigen experience history directs distinct functional states of CD8+ CAR T cells during the antileukemia response，他们发现先前的T细胞抗原经历会影响CAR T细胞的体内外功能特征，RUNX2是功能差异的潜在驱动因素，其过表达通过增加效应因子相关位点的基因表达和染色质可及性进而增强CAR T细胞的抗肿瘤功效，并以依赖于T细胞抗原经历的方式阻止CAR T细胞的功能衰竭。

通常情况下，记忆T细胞比幼稚T细胞表现出更高的抗原敏感性，因此，该团队利用记忆OT-I（卵清蛋白）T细胞产生CAR8_MD(memory-derived) T细胞，并与CAR8_ND(native-derived) T细胞进行比较，在低抗原刺激下，CAR8_MDT细胞表现出更强的细胞毒性，IFNγ+细胞比例更大，但增殖能力相对较弱。体内测试结果显示，两类T细胞治疗的WT白血病小鼠没有生存差异，但用CAR8_MDT细胞治疗的低抗原CD19^lo白血病小鼠显示出显著的生存优势。

为了解驱动这种功能差异的原因，他们对两类T细胞进行染色质转座酶可及性测序分析（ATAC-Seq），结果显示两类细胞之间存在数千个不同的可及区域，CAR8_MDT细胞在效应/激活位点（Gzmb、Gzmc、Ifng和Pdcd1）具有更高的染色质可及性，即表现出效应样特征，而CAR8_NDT细胞则表现出记忆样特征。Runx2是差异最显著的转录因子之一，在CAR8_MDT细胞中具有更高的可及性，于是该团队在CAR8_NDT细胞中过表达RUNX2，接受了RUNX2- CAR8_NDT细胞的小鼠表现出T细胞衰竭表型相关特征如PD1+TOX+、PD1+CD39+和TCF1- TIM3+比例显著降低，且效应位点的可及性增加，且不影响其自我更新增殖的能力，提示RUNX2阻止了T细胞向终末衰竭的分化轨迹并能增强T细胞的效应功能。接下来，该团队在人类CAR T细胞中过表达RUNX2后，产IL-2和IFN-γ的CD8+T细胞比例增加，对WT和CD19^lo白血病的细胞毒性也增加，说明RUNX2的过表达在人类和小鼠中都由增强CAR - T细胞抗肿瘤功能的作用。

综上，这项工作证明在低靶抗原水平条件下，既往接触抗原的经验可增强CAR T细胞的效应功能，RUNX2在其中发挥关键作用，可在不影响T细胞自我更新能力的情况下阻止T细胞分化至衰竭状态，强调了RUNX2在改善CAR T细胞抗肿瘤功能中的潜力。

原文链接：

https://doi.org/10.1038/s41590-024-02034-1

制版人：十一

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