"攻城略地"前进中的多靶点抗癌药—乐伐替尼

乐伐替尼是由日本卫材株式会社开发的抑制血管内皮生长因子(VEGF)受体VEGFR1 (FLT1)、VEGFR2 (KDR)和VEGFR3 (FLT4)激酶活性的受体酪氨酸激酶(RTK)抑制剂。FDA于2015年2月13日批准作为单药用于局部复发或转移性、进行性放射性碘难治性分化型甲状腺癌的治疗，2016年增加联合依维莫司用于治疗经抗血管生成药物治疗后的晚期肾细胞癌。在欧洲市场，EMA于2015年5月28日批准以Lenvima为商品名用于甲状腺肿瘤治疗用药，同时获得孤儿药认证；在2016年8月25日又以商品名Kisplyx批准用于肾细胞癌(RCC)的治疗用药。在2015年，同样也获得日本批准，当年预测销售峰值可达10亿美元。

①产品名称

中文名：乐伐替尼(兰伐替尼)

英文名称：Lenvatinib

商品名：Lenvima、Kisplyx

中文化学名：4-[3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺

研发代号：E7080

②产品结构

分子量：522.96

分子式：C21H19ClN4O4• CH4O3S

logP： 3.30

CAS： 417716-92-8(游离碱)、857890-39-2(甲磺酸盐)

结构式：

③制剂信息

FDA：规格4mg、10mg；硬胶囊，标有“LENV 4毫克或10毫克”。推荐日剂量为24毫克(两个10毫克胶囊和一个4毫克胶囊)，每天口服一次有伴或不伴有食物。

EMA：胶囊， 规格：4mg、10mg

④产品应用

乐伐替尼是一种多靶点TKI，靶向作用于血管内皮生长因子(VEGF)受体VEGFR1、VEGFR2和VEGFR3。乐伐替尼还抑制参与病理性血管生成、肿瘤生长和癌症进展的其他TKI，包括纤维母细胞生长因子受体(FGFR)1~4，血小板衍生生长因子受体α (PDGFRα)、KIT和RET。乐伐替尼口服给药后，血药浓度达峰时间(Tmax)通常在给药后1~4h。伴随食物给药不影响其吸收程度，但会减慢吸收速率，中位tmax从2h延迟至4h。经上市后再评价，DTC适应症推荐剂量为24mg，在严重肾损伤患者中推荐剂量仍为每天口服一次14mg；RCC推荐剂量为18mg LENVIMA + 5mg依维莫司，在严重肾损伤患者中推荐剂量为10mg，均为口服，每日一次。

2015年以来，乐伐替尼相继在美国、日本、欧洲、亚洲等地上市，销售额逐年增长，尤其在美国市场，增长幅度最大。以下为近几年全球乐伐替尼销售额，来源于卫材株式会社年报。

此外，乐伐替尼适应症及其市场也不断增加。60岁以上的RCC发病率较高，表明人口老龄化可能对当前和未来的疾病发病率升高起重要作用。据估计，2014年，在美国、日本和欧盟五大市场(法国、德国、意大利、西班牙和英国)，确诊了12500例RCC，预计到2034年，将增至137,970例，市场潜力不容小觑。在临床实验方面，乐伐替尼也在不断在进行治疗适应症扩大探索。在ASCO2017大会也已公布多项临床实验数据，包括乐伐替尼VS索拉非尼在一线治疗不可切除肝细胞癌(uHCC)的临床3期数据、乐伐替尼联合用药VS舒尼替尼在一线治疗转移性肾细胞癌(RCC)等四个主要临床数据，详细如下表所列：

①专利情况

专利方面卫材多个相关专利已经获得授权，也有部分专利仍未进入国内。除原研厂家外，其他国内企业在乐伐替尼新制备工艺、晶型、组合物应用上也有多项专利获得授权或处于实审阶段，若想继续进行乐伐替尼的开发，专利将是不可逾越的槛，必须充分分析。下表为乐伐替尼相关专利情况，部分信息来源药渡网站，相关信息状态已做更新，请注意：

②国内申报信息

目前，通过CDE查询，已有多家企业进行申报，且均已审批完毕。包括：北京康立生医药技术开发有限公司、杭州华东医药集团新药研究院有限公司、江苏奥赛康药业股份有限公司(1.6、3.1)、江苏先声药业有限公司、石药集团中奇制药技术(石家庄)有限公司、江苏恒瑞医药股份有限公司、江苏盛迪医药有限公司、卫材株式会社等。

通过CDE查询，开展临床实验的企业仅检索到卫材株式会社一家。

乐伐替尼作为一个多靶点药物，适应症也在不断探索和扩大，相应的临床实验正在进行；另一方面，作为后起药物也在与老牌药物进行激烈的市场争夺战。从近两年销售额来看，乐伐替尼的市场状况还是很不错的，虽然也已有多家国内企业申报，但在目前医药改革的大环境下最后结果如何仍未知。从结构来看，乐伐替尼也与部分上市抗肿瘤药物具有一些类似之处，这也是个人认为很适合目前国内创新药物研发的一种模式，从适应症用药、上市药物出发，基于药物结构和靶点作用，差异性开发多靶点药物。有条件的还可以结合多靶点药物研究技术和模型，想必更会事半功倍。