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Angew: NHC有机小分子催化实现烯烃的自由基酰基氟烷基化反应

研之成理 · 公众号 · 科研 · 2019-12-28 07:00

正文

▲第一作者：李俊龙教授，刘燕青博士;通讯作者：李青竹教授，韩波教授

通讯单位：成都大学，成都中医药大学

论文DOI：10.1002/anie.201912450

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此工作发展了一种有机小分子 N -杂环卡宾催化的自由基多组分反应，实现了烯烃的酰基和氟烷基的双官能团化。该方法体系具有良好的底物普适性，各种类型的烯烃和氟烷基化试剂均都能很好的进行反应，合成了超过 120 种氟代酮衍生物，产率高达 99 %。同时，该方法还能对一些药物骨架进行后期修饰且具有良好的立体专一性。

背景介绍

氟是药物化学、农作物保护和材料科学中的优势元素之一，将氟原子引入到有机化合物中，通常会对其渗透性、亲脂性及代谢稳定性产生积极的影响。因此，具有不同官能团氟化物的制备受到了学术界和工业界的广泛关注。氟代酮作为一种常见的含氟骨架，广泛应用于生物医药、功能材料等方面。开发高效实用的方法来合成氟代酮化合物具有重要意义。

简单烯烃的自由基氟烷基化，能够同时引入氟和其他官能团，是一种快速合成复杂氟化物的方法。虽然烯烃的氟烷基双官能团化反应已经取得了长足发展，能同时引入碳、氧、卤、硫、氰基、叠氮基和氨基等官能团。相比之下，用简单烯烃通过自由基转化进行氟烷基化反应同时引入酰基的方法，仍然具有相当的挑战性。已有的相关报道通常集中在自由基介导的官能团迁移或分子内自由基的偶联，这些方法通常需要用到过渡金属和多步制备的设计合理的含羰基烯烃底物。此外，自由基引发策略，如加热、紫外线照射、加入化学引发剂或氧化剂、过渡金属催化等，在具有挑战性的分子间酰基氟烷基化过程中仍有局限性。因此，利用烯烃通过自由基过程实现酰基氟烷基化的反应还有待于开发。

在离子化学中，由于 N -杂环卡宾（NHC）催化剂具有极性反转的活化特性，可以实现多种酰化反应。同时，NHC 参与的自由基反应已经被一些课题组报道，通常是只涉及到连续两次单电子还原的过程。近期，Nagao, Ohmiya 和他们同事报道了 NHC 催化的醛与活性酯的 redox 自由基脱羧偶联。在该反应中，去质子化的 Breslow 中间体可以作为单电子还原剂，还原具有氧化还原活性的酯，产生的烷基自由基和 Breslow 中间体重组生成交叉偶联产物。

研究出发点

基于以上问题及研究现状，我们推测 NHC 参与的单电子转移可能也适用于各种氟烷源类化合物，如 Togni 试剂，产生的自由基 R _f 对烯烃进行自由基加成后进行自由基与自由基的偶联，来实现简单烯烃的自由基酰基氟烷基化反应。该方法具有以下几个优点：

a.底物适用范围广;

b.原料容易获取;

c.区域选择性和非对映选择性好

d.无需用到过渡金属;

e.结构多样性的多组分合成

图文解析

首先，我们用苯甲醛 1a 、苯乙烯 2a 和 Togni 试剂 F1 作为模型底物对 NHC 催化剂进行了筛选，确定 3d 为优势催化剂。在此基础上对三氟甲基源和反应溶剂进行了筛选。确定了最佳三氟甲基源为 F1 ，在乙腈中反应时，产物收率最高。

▲图1.条件筛选

利用上述最佳条件进行反应，我们对底物的普适性进行了考查。以芳香醛和苯乙烯进行底物扩展，发现电子效应和定位效应对反应影响不大，且稠环芳香醛及杂芳香醛，游离羧基苯乙烯，萘基、吲哚基或二茂铁基取代的烯烃也都能适用于此体系。一些环状共轭烯烃，也表现出了良好的非对映选择性。此外，我们还利用此方法实现了吲哚的去芳构化反应得到了三氟甲基化吲哚酮。

▲图2. 常规底物扩展

接着，我们尝试了苯甲醛和非共轭烯烃的反应。苯基乙烯基硫醚能够顺利反应获得相应目标产物。苯甲醛与 1,1- 二取代乙烯基醚和乙烯基酯反应，可获得含季碳立体中心的氟代酮化合物。一些非活化烯烃和未官能团化的末端烯烃反应后，同样可以获得相应的产物。

▲图3.非共轭烯烃底物扩展

二氟化合物在有机氟化学中也起着重要作用，因此我们也希望将该催化策略扩展到烯烃的自由基酰基二氟烷基化反应中。对甲苯磺酰基取代的溴代二氟甲烷可以和不同取代的醛和烯烃进行反应。通过改变溴代二氟烷烃上的取代基，成功获得了多种二氟类化合物。

▲图4.二氟化合物的合成

在烯烃的自由基酰基二氟烷基化反应的启发下，我们进一步尝试了 NHC 催化的自由基全氟烷基化反应。实验结果表明，该反应体系也适应于不同长度的全氟烷基碘，能以中等到优秀的收率合成全氟酮化合物。

▲图5.全氟酮化合物合成

最后我们通过对一些药物骨架进行后期修饰，进一步证明了该反应体系的实用性。分别对药物菲诺比特、雌酮素和生育酚地衍生物进行了修饰，不仅能轻易的将羰基和氟烷基引入到药物分子，同时能够很好地实现手性分子雌酮素和生育酚衍生物的立体选择性，成功获得了相应的三氟烷基化或二氟烷基化的药物骨架衍生物。

▲图6.药物骨架后期修饰

基于相关文献报道和机理控制实验，我们提出了一种可能的反应机理。 NHC 被碱活化和醛结合去质子后形成 Breslow 中间体 I。富电子中间体 I 将氟代试剂单电子还原后，形成 A 和 B 两个自由基中间体。中间体 A 与苯乙烯加成后生成的苄基自由基 C 与 B 通过自由基交叉偶联反应得到中间体 II，随后释放 NHC，得到相应的氟代酮产物。

▲图7.可能反应机理

总结语展望

我们课题组利用 N -杂环卡宾有机小分子催化的手段，实现了烯烃与芳香醛、氟烷基试剂的自由基酰基氟烷基化。该反应具有广泛的底物适用性，苯乙烯、环状烯烃、乙烯基醚、乙烯基酯和未活化的简单烯烃等都可以进行三氟甲基化反应，且吲哚去芳构化反应具有较高的非对应选择性。该反应体系还可以实现二氟和全氟烷基化反应。对药物骨架的后期修饰进一步说明了该方法的实用性和通用性。此外，我们初步尝试了手性 NHC 催化的不对称自由基酰基三氟甲基化反应，虽然对映选择性控制结果较差（er 值为 60:40），但足以说明手性 NHC 催化剂具有实现不对称自由基酰基氟烷基化的潜力。其它一些 N -杂环卡宾催化的自由基转化反应尚在研究进程中。

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Angew: NHC有机小分子催化实现烯烃的自由基酰基氟烷基化反应

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