本文介绍了肺癌中罕见突变的治疗进展，包括MET、BRAF、HER2、RET、ROS1和NTRK基因融合等罕见靶点的治疗。文章详细阐述了不同罕见突变的治疗方法和研究进展，包括药物治疗、疗效数据和专家共识等。同时，文章还讨论了罕见突变研究面临的挑战和未来的发展方向。
近年来，针对肺癌罕见突变的治疗取得了一系列进展，包括MET抑制剂、BRAF抑制剂、ADC药物等的应用，为肺癌患者提供了新的治疗选择。
针对不同罕见靶点，如MET、BRAF、HER2、RET、ROS1和NTRK等，有不同的治疗方法，包括药物治疗、靶向治疗和免疫治疗等。这些方法为肺癌患者提供了个性化的治疗方案。
文章介绍了各种治疗方法的研究进展和疗效数据，包括临床试验结果、疗效指标等，反映了当前肺癌罕见突变治疗的研究水平和成果。
尽管肺癌罕见突变的治疗取得了一定的进展，但仍然存在许多挑战，如病例分散、研究难度大等。未来的发展方向包括跨学科合作、创新药物研发等，有望为肺癌患者带来更多的福音。
随着基因检测技术的不断进步，肺癌，尤其是非小细胞肺癌（NSCLC）的分类发生巨大变化，从既往观念中的单一性疾病演变为包含多种分子亚型的高度异质性疾病[1]。这种异质性主要归因于基因层面的多种异常事件，包括但不限于基因突变与扩增等。鉴于其相对较低的发生率，既往是被忽视的治疗群体[2]。然而，由于肺癌患者庞大的基数背景，少见突变的治疗需求正逐渐凸显，对其开展深入研究的迫切性也随之增强。2024年，针对肺癌少见突变的治疗领域迎来了突破性进展，有望改变少见突变晚期 NSCLC 的治疗格局。鉴于此，【肿瘤资讯】特邀浙江省肿瘤医院范云教授，对2024年度肺癌少见突变治疗领域的最新进展进行全面回顾与深度总结。
浙江省肿瘤医院
胸部肿瘤内科主任，主任医师，博士生导师
中国临床肿瘤学会（CSCO）常务理事
CSCO小细胞肺癌专家委员会副主任委员
CSCO患者教育专家委员会副主任委员
中国医师协会肿瘤多学科诊疗专委会常委
浙江省抗癌协会肿瘤内科专委会主任委员
浙江省医师协会肿瘤精准治疗专委会主任委员
浙江省医学会肿瘤学分会副主任委员
深耕细作，再迎突破：
METex14跳突/MET扩增/MET蛋白过表达
范云教授：间质上皮细胞转化因子（MET）基因编码的蛋白质在细胞增殖与迁移等生物学进程中扮演重要角色。MET基因异常表达可致其下游信号通路持续激活，进而促进肿瘤进展。作为NSCLC中重要的罕见治疗靶点之一，MET变异机制颇为复杂。在NSCLC中，MET不同类型异常形式的发生率及其临床意义存在差异，其中目前临床主要关注的是METex14跳突、MET扩增和MET蛋白过表达[3]。2024年关于MET异常的进展主要集中在多款药物的疗效评估与新药探索上。
目前，目前已有五款 MET 抑制剂在国内获批上市，包括卡马替尼、特泊替尼、赛沃替尼、谷美替尼、伯瑞替尼。其中，卡马替尼为第一个获得美国食品药品监督管理局（FDA）加速批准及常规批准的MET抑制剂，具有高选择性、高抑制效力，可通过血脑屏障，有良好的脑部活性。与其他同类TKI相比，卡马替尼拥有更低的IC50，抑制效力更高。今年6月，国家药品监督管理局（NMPA）批准卡马替尼上市，用于未经系统治疗的携带METex14跳突局部晚期或转移性NSCLC成人患者[4]。全球注册临床研究(GEOMETRY mono-1)也于今年再次全文发表柳叶刀肿瘤学子刊，疗效数据显示，与既往报道一致，初治METex14跳突NSCLC卡马替尼治疗ORR为68%，DCR高达98%，mDoR为16.6个月，mPFS为12.5个月，mOS长达21.4个月。经治ORR为44%，mDoR为9.7个月，mPFS为5.5个月，mOS为16.8个月。在所有颅内病灶可评估患者中，卡马替尼 iORR为57%，iCR率达32%，其中5/9的患者iCR持续时间超过6个月[5]。
此外，在CSCO VISION研究的中国亚组中，特泊替尼针对METex14跳跃突变的治疗展现出了显著疗效，中国大陆与大中华区（含中国台湾）的ORR分别为56.7%、61.9%，mDoR均为20.7个月，mPFS分别为16.5个月、13.8个月，然而，值得注意的是，中国亚组整体TRAE发生率偏高，为96.7%[6]。同年，ELCC上赛沃替尼IIIb期研究更新，显示在一线治疗中，ORR达到62.1%，后线治疗则为39.2%。尽管疗效可观，但其安全性问题仍需关注，3级以上TRAE的发生率高达60.2%，且有74.7%的患者需要暂停治疗或减量[7]。另外，ASCO上公布的KUPENG研究伯瑞替尼2.5年随访数据显示，基于BIRC评估，ORR 为75%，mOS 20.3个月，然而，任意级别的TRAE发生率也达到了91.9%，表明安全性问题同样不容忽视[8]。
值得一提的是，今年WCLC大会上公布的MAIC研究显示，一线治疗METex14跳突晚期NSCLC时，卡马替尼对比赛沃替尼、特泊替尼都展现出了数值更优的OS，且亚洲患者使用卡马替尼的TRAEs发生率显著较低[9]。今年11月28日，《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2024年）》公布，并将于2025年1月1日起全国正式实施。新版医保目录广泛覆盖了多种肺癌药物，其中包括卡马替尼。
在MET扩增的治疗领域，检测技术的进步为精准诊疗提供了有力支持。目前，FISH作为MET扩增检测的“金标准”被广泛推荐，而NGS也被2024 ELCC中国前瞻性、多中心研究证实为MET局部扩增的有效检测方法[10，11]。针对MET高水平扩增的NSCLC，NCCN指南推荐MET抑制剂，对于EGFR耐药后继发高水平MET扩增，则推荐双靶方案--MET抑制剂联合第三代EGFR抑制剂[12]。INSIGHT 2研究显示，特泊替尼+奥希替尼组合在EGFR突变NSCLC患者一线奥希替尼耐药伴MET扩增的情况下，ORR为50.0%[13]。此外，新型药物及联合治疗方案也在持续探索中，2024 ASCO大会公布的HARMONi-A研究表明，抗PD-1/VEGF双抗Ivonescimab（AK112）能够提升EGFR抑制剂I治疗失败患者的PFS。2024 ELCC 大会的MARIPOSA-2研究指出，埃万妥单抗联合化疗可延长奥希替尼治疗失败后EGFR突变晚期NSCLC患者的TTD、TTST及PFS2。然而，这些研究成果在继发MET扩增患者中的疗效仍有待探索[14,15]。
ADC药物Teliso-V在2024 WCLC LUMINOSITY研究中展现了对既往接受治疗的局部晚期/转移性c-Met蛋白过表达EGFR野生型NSCLC患者的良好疗效，尤其是高表达患者，ORR达46.2%，且DOR表现良好[16]。同时，MET抑制剂如谷美替尼，亦在驱动基因阴性MET过表达NSCLC中显示出抗肿瘤活性[17]。此外，2024 ASCO大会上，MYTX-011等新型药物也初步观察到对c-Met蛋白过表达NSCLC的疗效[18]。MET过表达作为潜在治疗靶点，其指导EGFR抑制剂耐药患者治疗的生物标志物价值逐渐显现，但最佳诊断阈值需进一步验证[19]。未来，更多临床试验将深入研究MET蛋白过表达的治疗策略，以优化患者预后。
范云教授：近年来，精准医疗的“异病同治”策略在临床实践中不断深化，意指针对携带相同基因突变或分子特征的不同类型肿瘤，采用相同的治疗方案。通过精确瞄准特定的基因突变或分子靶点，即便肿瘤类型各异，亦能实现有效的疾病控制。近年来，靶向共同基因缺陷的篮子临床试验充分体现出针对靶向基因而非组织病理在恶性肿瘤治疗中的有效性，也展示了精准医疗在恶性肿瘤临床治疗中的重要性。至2024年，针对肺癌中的BRAF、HER2及RET靶点，治疗策略亦取得了重要进展[20]。
靶向BRAF治疗是肿瘤精准医疗成功的案例之一，BRAF基因突变可导致丝裂原活化蛋白激酶信号通路下游激酶的无限制激活，促进肿瘤细胞快速增殖。BRAF抑制剂单药或联合应用已在NSCLC、黑色素瘤、甲状腺癌、结直肠癌及脑胶质瘤等多个癌种中获批适应证，相关临床研究亦在不断探索中。在国内，2019年12月达拉非尼联合曲美替尼被NMPA批准用于治疗BRAF V600突变阳性的不可切除或转移性黑色素瘤，2020年3月该联合方案被NMPA批准用于BRAF V600突变阳性的Ⅲ期黑色素瘤完全切除后辅助治疗，2022年3月该联合方案被批准用于治疗BRAF V600突变阳性转移性NSCLC。而由中华医学会肿瘤学分会和中国临床肿瘤学会（CSCO）罕见肿瘤委员会组织国内专家制定的《BRAF抑制剂治疗恶性实体肿瘤专家共识（2024）》指出，对于明确BRAF V600突变的转移性NSCLC患者优先选择BRAF抑制剂联合MEK抑制剂（达拉非尼联合曲美替尼）双靶治疗（推荐等级：强烈推荐，证据级别：1A）[20]。
今年ESMO公布的真实世界研究显示，达拉非尼与曲美替尼的联合疗法在晚期BRAF V600突变NSCLC一线治疗中，展现出了约20个月的PFS，这一数据优于当前以免疫为基础的治疗方案，为BRAF V600突变NSCLC患者提供了新的治疗希望[21]。在2024 ELCC上，张力教授团队带来了一项令人瞩目的前瞻性II期临床研究最新成果。该研究聚焦于BRAF V600或METexon14突变NSCLC患者，旨在通过靶向新辅助和辅助治疗探索病理完全缓解的可能性，为BRAF V600突变早期肺癌的精准治疗策略制定提供了宝贵的参考信息[22]，期待这一研究能够进一步丰富BRAF突变NSCLC的治疗选择。
此外，BRAF抑制剂在NSCLC领域的后续探索布局较少，正在进行的一项Ⅱ/Ⅲ期临床研究（NCT05768178）拟纳入30例BRAF阳性肿瘤，包括NSCLC、黑色素瘤等多瘤种，采用维莫非尼联合考比替尼的治疗方案，主要终点为客观缓解率和持续的临床获益[20]，同样期待这一研究能够为BRAF阳性肿瘤的治疗带来新的突破。
在HER2过表达领域，尽管针对HER2突变晚期NSCLC的治疗探索已久，但临床成效有限。新型抗体偶联药物（ADC）德曲妥珠单抗的DESTINY系列研究为这一治疗领域提供了新的可能。2024 ASCO年会公布的DESTINY-Lung02研究最终分析数据显示，德曲妥珠单抗在治疗HER2突变NSCLC时，5.4mg/kg和6.4mg/kg剂量组mPFS分别为10.0个月和12.9个月，mOS分别为19.0个月和17.3个月[23]。同年AACR大会上，DESTINY-Lung05的研究结果与全球队列数据保持一致[24]。此外，2024年WCLC公布的DESTINY-Lung03研究PART 1结果显示，德曲妥珠单抗在HER2过表达NSCLC中表现出良好的抗肿瘤活性，目前该研究仍在进行中，期待更多积极成果[25]。
随着RET抑制剂的应用，临床关注焦点集中在不同融合伴侣对RET抑制剂疗效的影响、剂量调整价值、耐药机制及处理策略等临床热难点上。WCLC及ESMO大会的LIBRETTO系列研究数据显示，塞普替尼对晚期NSCLC患者有效，无论RET融合伴侣类型，其中KIF5B-RET融合患者mPFS达19.4个月。剂量调整不影响预后，且耐药机制存在瘤种差异。RET仍为甲状腺髓样癌患者的主要驱动基因，而NSCLC患者需全面基因检测明确进展原因[26-28]。
寻踪觅迹，罕见新生：
ROS1 融合/NTRK 基因融合
范云教授：当下，罕见靶点的研究正如雨后春笋般层出不穷，越来越多的“罕见”正逐渐被人们所看见并重视。在NSCLC的治疗领域，ROS1融合与NTRK基因融合这两个曾经被忽视的罕见但至关重要的治疗靶点，如今也取得了不同程度的进展。
ROS1融合作为NSCLC罕见靶点，发生率约1%-2%。检测方法包括IHC、FISH、RT-PCR、二代测序，其中FISH为金标准。2024年CSCO指南推荐克唑替尼、恩曲替尼或瑞普替尼治疗ROS1融合阳性NSCLC。瑞普替尼与安奈克替尼今年新上市，形成四药并存局面。据2024 ASCO TRIDENT-1研究数据显示，瑞普替尼初治ORR79%，mPFS为35.7个月。2024 WCLC数据显示安奈克替尼一线治疗ROS1 阳性的局部晚期或转移性 NSCLC ORR为81.08%，mPFS为17.25个月；洛拉替尼二线治疗ORR达44.6%[29-34]。
NTRK基因融合在NSCLC中发生率为0.17%-0.70%。常见融合方式为NTRK1-TPR，通常不与其他致癌驱动因子共存。2024版CSCO指南推荐恩曲替尼或拉罗替尼治疗NTRK融合突变患者[30]。2024 WCLC拉罗替尼最新研究结果显示，ORR为66%，mDoR为34个月，mPFS与mOS分别为22个月与39个月[35]。
肺癌治疗手段日新月异，是实体肿瘤精准治疗领域的“排头兵”。针对晚期NSCLC中的各罕见突变位点，近年来已取得了诸多不同程度的进展。鉴于这些罕见突变总体发病率较低且病例相对分散，为提高研究结果的精准度与可靠性，亟需整合多源病例进行大规模、综合性的分析。尽管罕见突变的研究面临着诸多挑战，但其背后蕴含的潜力亦不容小觑。随着科研技术的不断精进以及跨学科合作的日益紧密，我们有理由相信，罕见突变治疗领域将涌现出更多创新性的突破，为NSCLC患者带来前所未有的治疗希望与福音。
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