创下里程碑！PD-1抗体成“广谱抗癌药”Science论文出炉

作为革命性癌症免疫疗法的关键组成部分，PD-1/PD-L1抗体因其惊人的“抗癌业绩”受到了极大的关注。

自2014年以来，FDA已经批准PD-1/PD-L1抗体用于治疗黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、经典型霍奇金淋巴瘤、头颈癌、膀胱癌、默克尔细胞癌以及携带微卫星不稳定性高（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）的实体瘤。

1里程碑！PD-1抗体成首个不区分肿瘤来源的抗癌疗法

在这些适应症获批时，有“两件事”引起了不小的轰动。一件事是，PD-1抗体Keytruda在去年10月被批准用于非小细胞肺癌一线治疗；另一件事是，上个月，FDA批准Keytruda成为首款“广谱抗癌药”，用于治疗“MSI-H/dMMR亚型”的实体瘤。这是美国FDA首次基于肿瘤生物标志物而不是肿瘤原始位置批准了一个新药。

为了验证Keytruda治疗携带MSI-H或者dMMR实体瘤患者的有效性和安全性，研究团队开展了5项临床试验，共招募了149名癌症患者，涉及15种肿瘤类型。其中，最常见的癌症是结直肠癌、子宫内膜癌和其它消化道癌症。结果显示，39.6%的患者达到了完全或部分缓解。78%的患者药物响应持续了6个月以上。

更让人振奋的消息是，出现响应的肿瘤类型非常广，包括了10种癌症。有分析称，从这个结果看起来，如果确定是MSI-H/dMMR亚型，各种各样的肿瘤都有可能从PD1免疫疗法中获益。

2最新论文“登上”Science

6月8日，证实PD-1抗体作为“广谱抗癌药”实力的一篇论文最新发表在Science杂志上（论文题目：Mismatch-repair deficiency predicts response of solid tumors to PD-1 blockade）。

此前，在一项概念验证研究中，科学家们前期的工作曾证实，携带MMR缺陷（MMR-deficient）的结直肠癌对PD-1抗体Keytruda更加敏感。在这项新研究中，研究人员扩大了研究范围，评估了PD-1抗体对12种携带MMR缺陷的不同晚期肿瘤（图1、图2）的治疗效果。

图1：86名患者涉及的12种肿瘤类型

来源：Science

图2：Mismatch repair deficiency across 12,019 tumors.Mismatch repair deficient tumors were identified in 24 out of 32 tumor subtypes tested, more often in early stage(defined as stage < IV) disease. 

来源：Science

该研究相关的临床试验（NCT01876511）在2013年9月到2016年9月之间共招募了86名患者。所有患者至少接受过一次先前治疗（prior therapy），且招募前出现病情进展。

结果显示，53%的患者（46人）实现了客观radiographic缓解，21%的患者（18人）达到了完全缓解。77%的患者（66人）疾病得到控制，包括部分缓解、完全缓解以及病情稳定（stable disease）（表1）。

安全性方面，Keytruda治疗这些患者的不良反应是可控的，与其它临床研究中观察到不良反应的类似。

来源：Science

此外，对响应患者（responding patient ）进行功能分析发现，这类患者中，neoantigen特异性（neoantigen-specific）T细胞克隆在体内快速扩增。这类T细胞能够对在肿瘤上发现的突变neopeptides起作用。

研究人员认为，这些数据支持了一个假说，即，无论癌症的组织起源是什么，对于MMR缺陷型癌症来说，大量的突变neoantigen会使得它们对免疫检查点阻断疗法更敏感。

3癌症免疫疗法的“关键”

这项新研究关于neoantigen的结论让小编不禁想到了去年发表在Science杂志上的另一篇论文（题目：Clonal neoantigens elicit T cell immunoreactivity and sensitivity toimmune checkpoint blockade）。

这篇论文揭示了原发性肺腺癌中neoantigen的表达与总体存活率之间的关系。同时，研究发现，晚期非小细胞肺癌和黑色素瘤患者对PD-1药物和CTLA-4药物的敏感性在neoantigens丰富的肿瘤中会增强。

具体来说，研究人员发现，肺癌肿瘤响应PD-1抗体Keytruda的13名患者中有12人具有超过70种neoantigen，且其中大部分neoantigen在整个肿瘤中都会表达。然而，不响应Keytruda的18名患者中的16人，要么拥有很少的neoantigen，要么拥有的neoantigen只在某些肿瘤细胞中表达。研究还发现，黑色素瘤患者中neoantigen的数量与患者对CTLA-4抗体Yervoy的敏感性也有类似的关系。

这些研究表明，neoantigens的表达和识别已成为决定癌症免疫疗法临床疗效的主要因素之一。

参考资料：Mismatch-repair deficiency predicts response of solid tumors to PD-1 blockade