CLDN18.2微课堂丨林小燕教授：一线曙光，佐妥昔单抗为CLDN18.2阳性晚期胃癌患者带来优质新选择

胃癌及胃食管交界处腺癌已成为全球性健康挑战，每年全球新发病例超过100万例。晚期/转移性胃癌患者的预后依然不容乐观，5年生存率不足10% [1] ，这一严峻的现实凸显了探索创新治疗策略的迫切性。胃癌在东亚地区（尤其是日本、韩国和中国）呈现高发态势，饮食习惯和环境因素在致病机制中扮演重要角色 [2] 。

尽管近年来转移性胃癌的靶向治疗领域取得一定进展，但与肺癌、胆管癌、乳腺癌等其他实体瘤相比，胃癌的精准治疗选择仍然有限 [1] 。这一临床困境促使全球肿瘤学界共同致力于寻找新型安全有效的治疗靶点，以满足这一亟待解决的临床需求。

CLDN18.2的发现无疑为胃癌治疗带来了新希望。Claudin家族是调控上皮细胞紧密连接的关键膜蛋白。Claudin蛋白在上皮层的细胞间隙形成屏障，控制组织通透性、细胞旁转运和信号转导。作为这一家族的重要成员，CLDN18.2存在于正常胃黏膜细胞的紧密连接处，通常难以被循环抗体识别。然而，在肿瘤恶性转化过程中，随着细胞极性紊乱和组织结构破坏，CLDN18.2的表位逐渐暴露并可被特异性单克隆抗体识别 [3] 。更具临床价值的是，CLDN18.2的表达模式在原发灶及转移灶中表现出高度一致性，这种稳定性使其成为胃癌精准治疗的理想靶点。

CLDN18.2作为胃癌特异性靶点的发现与验证，标志着胃癌精准治疗进入了一个全新的时代 。一方面，它拓展了胃癌分子分型的维度，为临床决策提供了新的参考指标；另一方面，它为针对性治疗策略的开发提供了坚实基础，使靶向CLDN18.2的治疗从实验室走向临床应用成为可能。

佐妥昔单抗是一种first-in-class嵌合型单克隆IgG1抗体 ，通过高度特异性结合CLDN18.2，触发抗体依赖性细胞毒性（ADCC）和补体依赖性细胞毒性（CDC）双重机制，从而介导肿瘤细胞死亡 [3] 。其临床开发路径严谨，从II期FAST试验到关键性III期SPOTLIGHT试验和GLOW试验，构建了完整的循证医学证据链。FAST试验率先证实 佐妥昔单抗联合化疗相比单纯化疗一线治疗显著改善了患者的无进展生存期（PFS HR 0.44）和总生存期（OS HR 0.55) [3] ，这一振奋人心的结果为后续更大规模的确证性研究奠定了基础。

SPOTLIGHT研究作为一项里程碑式的全球多中心III期试验，纳入了来自20个国家215个研究中心的患者，聚焦于CLDN18.2阳性（≥75%的肿瘤细胞显示中度至强膜染色）、HER2阴性、既往未经治疗的局部晚期不可切除或转移性胃或胃食管交界处腺癌患者。该研究采用严格的随机、双盲、安慰剂对照设计，将佐妥昔单抗联合mFOLFOX6与安慰剂联合mFOLFOX6进行对照，通过IRC评判疗效终点，确保了结果的客观性和可靠性。其研究结果令人瞩目： 佐妥昔单抗联合化疗相较安慰剂组显著降低了疾病进展或死亡风险25%（ HR 0.75， P =0.0066），中位无进展生存期（mPFS）达10.6个月，相比安慰剂组的8.7个月取得显著延长 。更为关键的是，在总生存方面， 佐妥昔单抗联合化疗组同样展现出显著优势，降低死亡风险25%（ HR 0.75， P =0.0053），mOS长达18.2个月，而单纯化疗组仅为15.5个月 [4] 。这一结果在CLDN18.2阳性胃癌治疗领域实属突破。

GLOW研究进一步探索了佐妥昔单抗联合CAPOX方案的疗效和安全性，同样取得令人鼓舞的结果： 佐妥昔单抗联合化疗组的mPFS达8.2个月，显著优于安慰剂组的6.80个月（ HR 0.69， P =0.0007）；mOS延长至14.4个月，相比安慰剂组的12.2个月（ HR 0.77） [5] 同样实现了统计学和临床意义上的显著改善。这两项研究的一致性结果，有力验证了佐妥昔单抗联合化疗在CLDN18.2阳性、HER2阴性晚期胃癌一线治疗中的确切疗效。

安全性是新药应用的重要考量因素。令人欣慰的是，佐妥昔单抗联合化疗在FAST、SPOTLIGHT和GLOW试验中均展现出可控的安全性特征。常见不良反应包括恶心、呕吐、疲劳和胃肠不适 [6] 。与标准方案相比，得益于其高度靶向性，佐妥昔单抗减少了非靶向毒性，使不良反应管理相对简单直接，有利于维持患者治疗的依从性 [6] 。

尤为值得关注的是，2024年9月在中国临床肿瘤学会（CSCO）学术年会上公布的SPOTLIGHT和GLOW研究中国亚组分析结果彰显了这一创新疗法在中国患者中的出色表现：接受佐妥昔单抗联合化疗方案的中国患者不仅在PFS和OS方面实现了显著延长，更展现出较全球总体人群更为优异的生存获益趋势，同时安全性特征与全球数据高度一致，未发现新的安全性信号。这一结果有力支持了佐妥昔单抗联合化疗在中国人群中的临床应用价值。