近两年来，癌症治疗领域的pd-1抑制剂因抗肿瘤疗效佳赚足了眼球，俨然已经成为最耀眼的明星药物。PD-1抗体作为MHC限制性肿瘤免疫疗法的代表，以较低的副作用，持久的免疫应答和备受称赞的疗效渐渐改变着肿瘤临床治疗的格局。国内外各大顶尖药企纷纷跨入pd-1抑制剂的研发禁赛中，生物医药圈上演了一场震撼人心的研发与市场之争，谁输谁赢，尚待验证，作为生物医药人的我们可以来八一八PD-1/PD-L1的前世今生！
1.发现
CTLA-4：
癌症免疫疗法可以追溯到上世纪80年代末。当时法国科学家詹姆斯·阿利森发现人体血液内的T细胞表面有一种叫做CTLA-4的分子，它会阻止T细胞全力攻击“入侵者”，起着类似刹车的作用。科学家开始思索：如果“阻击”CTLA-4，那么T细胞受到的束缚会不会被解除进而全力对抗癌细胞呢？直到近10年后的1996年，阿利森才利用小鼠实验证实了这一猜测。
PD-1：
几乎与阿利森同时期，日本京都大学教授本庶佑发现了T细胞上的另一个“刹车”分子—PD-1。涉及该分子的首个临床试验2006年启动，从一小部分患者中得到的初步结果看，抗PD-1疗法具有令人兴奋的应用前景。
PD-L1：
PD-L1由中国科学家陈列平(LiepingChen)教授于1999年发现。他现任美国耶鲁大学医学院免疫生物学和医学系教授、耶鲁癌症中心肿瘤免疫学主任。他的实验室对免疫检验点的共刺激机制作出一系列重要发现，包括PD-L1和4-1BB等。
自这三个广受关注的肿瘤免疫位点发现以来，全球各大实验室，研究机构与药企等均倾注了大量的人力，物力进行科研基础研究，揭秘其分子机制，并推向临床应用！
2.研究与临床进展
经过长时间对癌症免疫靶点的研究与药物开发，临床数据告诉我们：CTLA-4，PD-1和PD-L1癌症免疫疗法除了在黑色素瘤、肺癌、和肾癌这些早期适应症之外，在膀胱癌、头颈癌等其它实体瘤也显示一定疗效。虽然这些实体瘤的应答率较低，在10-20%之间，但这些是严重的疾病，几乎没有什么治疗手段，所以任何微小的进展都是值得关注的。
这里以当下最火的PD-1与PD-L1抑制剂为例，谈谈免疫疗法的研究与临床进展。
全球PD-1/PD-L1抗体药物
研发进展一览
（图片来源于生物探索）
百时美—Opdivo-2015年销量9.42亿美元
默克—Keytruda-2015年销量5.66亿美元
罗氏—Avelumab
阿斯利康—Durvalumab
作为当下癌症免疫治疗最火的明星，百时美的Opdivo与默克的Keytruda用反馈极佳的临床数据和令人惊叹的销售额，证明了自己的价值和实力。巨头罗氏和阿斯利康等也不甘落后，在PD-1/PD-L1抑制剂领域奋起直追。中国在全球医药市场扮演着一个重要的角色，如此庞大的肿瘤免疫疗法竞赛怎么可能缺席，况且PD-L1由国内科学家陈列平教授发现，这场医药研发大赛必有我们奔跑的身影。
目前国内PD-1/PD-L1抗体药物研发进展如下：
国内PD-1/PD-L1抗体药物
研发进展一览
其中，君实生物的PD-1单抗是国内第一家通过CFDA临床审批的产品，而恒瑞医药以7.95亿美元的价格将海外研发和销售权出售给Incyte公司。作为国内PD-1药物的两大先驱者，两大公司的PD-1单抗产品信息将持续受到小鑫关注，汇报给大家！
3.PD-1的耐药机制研究
近日，一篇名为《Mutations associated with acquired resistance to PD-1 blockade in melanoma》的论文发表《The New England Journal of Medicine》，文章阐述了肿瘤免疫疗法在治疗患者时，部分患者是如何对免疫疗法产生耐药性。
研究人员发现，某些患者可能在首次用药时有良好反应，但他们的癌症在一段疗效期后会复发。
研究人员搜集了复发病人的黑色素瘤活体组织切片，并且分析比较了Keytruda治疗前后肿瘤细胞的全基因组序列。
1. 其中，有一个病人的肿瘤细胞已经失去了一个称为B2M的基因，它编码“抗原提呈蛋白β2-微球蛋白”，于是改变了免疫系统识别癌细胞的方式。
2. 另外两个患者肿瘤发生了JAK1和JAK2基因的功能缺陷，限制了免疫系统杀死癌细胞的能力。
虽然这些患者使用Keytruda治疗，但本研究的领导者——曾为Keytruda大型I期临床实验的主要研究者——Antoni Ribas博士认为实验结果可以推广到所有的PD-1相关疗法。他还表示，鉴定耐药机制可能有助于解释为什么有些患者不对免疫疗法有任何响应。
“如果我们深入了解耐药机理，我们也许能够设计更好的治疗方案。还需要做很多工作来研发靶向这些突变的药物。”
4.未来
精准医疗时代的大序幕已经揭开，实现精准治疗在于了解每一位患者的具体发病机制和病因，并以最快的速度设计出最安全，最精确，最有效的诊断和治疗策略。现今的医疗医疗技术和产品正在飞速的发展，我们正努力完善精准医疗的每一环节，我们非常高兴为广大患者带来福音，促进整个人类健康事业的发展！
我们时刻谨记：我们不仅仅提供产品，更给予患者希望！小编也坚信，以PD-1/PD-L1为代表的肿瘤免疫疗法会将癌症治疗推向一个新的高度，造福适用于此类药物的患者！
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