（*以下文中提及曲妥珠单抗特指赫赛汀®，帕妥珠单抗指帕捷特®，恩美曲妥珠单抗(T-DM1)指赫赛莱®）
癌症是人类与生俱来的宿敌，在人类与癌症的斗争中总是充满了坎坷。对于女性而言，乳腺癌则是最大的敌人。曾经，HER-2阳性乳腺癌穷凶极恶，夺走了千千万万女性的美丽，甚至是生命。曲妥珠单抗的出现如同赫拉女神照耀大地，为患者争取到了宝贵的生存时间，使之幸运的等到了帕妥珠单抗、等到了恩美曲妥珠单抗(T-DM1)，等到了治愈的机会。光阴倏忽而过，背靠历史，眺望未来，让我们一起聆听辽宁省肿瘤医院孙涛教授、鄂颖教授与HER-2阳性乳腺癌斗智斗勇的故事。
1992年，孙涛教授就已经冲到了抗击乳腺癌的前线。2000年Perou教授提出分子分型概念量化地定义了乳腺癌并不是单一的疾病，让孙涛教授逐渐意识到我们所面对的乳腺癌是一组异质性疾病，需要开启基于分子分型的临床治疗新时代。但是实现真正的分子分型临床治疗是一条充满崎岖的道路。18年前曲妥珠单抗在中国上市，曲妥珠单抗给患者带来种种获益的新型临床研究数据不断更新，使孙涛教授对其在中国患者的应用及优化策略充满了信心。“只要HER-2阳性患者经济条件允许，我会积极坚定地推荐曲妥珠单抗靶向治疗”。现实是曲妥珠单抗也并未让她失望，在中国上市18年拯救了30余万家庭，大大改善了我国HER-2阳性乳腺癌患者的生存获益。所以在曲妥珠单抗上市之后的很长一段时间里，孙涛教授和患者谈及的话题都离不开“靶向治疗”--曲妥珠单抗，疗效有保障，生活有质量。
2007年，鄂颖教授也加入了抗癌队伍中，组织病理学诊断是肿瘤诊断的金标准和临床治疗的基础，而且彼时化疗依然占据主流地位。但初入肿瘤内科的鄂颖教授对乳腺癌患者诊治存在疑惑，为什么相同的化疗方案在相似的年龄、肿瘤大小、淋巴结状态、肿瘤类型的患者中疗效差别甚大？甚至有些患者在化疗时连续地出现疾病快速进展，治疗方案及时调整，最终治疗效果也不尽人意的状况，使患者身体和精神备受打击。“有时候，我比患者还紧张”鄂颖教授回忆起当年为晚期乳腺癌制定化疗方案的情景不由的感慨起来，“一旦这个化疗方案再不行，后面的选择会更加困难”。面对着价格高昂到让患者望而却步的曲妥珠单抗，鄂颖教授的内心充满挣扎，一方面刚刚步入工作的她尚未使用过曲妥珠单抗，担心其疗效和安全性与价格不匹配；另一方面不断优化的曲妥珠单抗临床研究结果让她见识了HER-2阳性晚期乳腺癌患者越来越长的中位总生存和无疾病进展时间，因此她也期待着早点让自己的患者用上这个神药，可以助力解决这类比较棘手的HER-2阳性乳腺癌患者的治疗困境。
HER-2 阳性乳腺癌多为高级别浸润性癌，患者发病年纪较轻，疾病进展较快，肿瘤体积较大，淋巴结转移较多，化疗缓解期短，无病生存率和总生存率低，预后较差。传统病理形态学诊断已不能满足当时临床诊治的需求，随着分子生物的快速发展与生物检测技术的不断涌现，乳腺癌分子标志及分子分型越来越受到人们的广泛重视，免疫组化结合FISH荧光检测，为临床准确分辨出HER-2阳性乳腺癌，作为指导乳腺癌靶向治疗的重要参考指标，对乳腺癌的个体化治疗具有重要意义。曲妥珠单抗在我国上市应用于临床后，开启了乳腺癌的精准治疗，迅速改变了HER-2阳性乳腺癌患者的疾病进程，大大改善了患者的生存结局。孙涛教授回忆首例使用曲妥珠单抗的患者是一位极其热爱生活的大学老师，她对生活充满了激情和热忱，但患者确诊脑转移后，孙教授曾经一度担心再也看不到那份甜美的笑容，而幸运的是患者选择使用了曲妥珠单抗，疾病稳定了很长时间，生命之花再次绽放。此后，分子分型指导下的药物治疗选择和策略都发生了变化，越来越多的HER-2阳性乳腺癌患者在孙涛教授指导下应用了曲妥珠单抗，让生命之花遍地盛开！
2007年的冬天，鄂颖教授接诊一例乳腺癌术后辅助治疗2年出现肝转移的患者，该患者属于激素受体阴性、HER-2阳性，评估该患者预后较差。鄂颖教授第一时间想到了曲妥珠单抗这一有力的武器。鄂颖教授在与家属充分沟通了曲妥珠单抗联合化疗策略的药物疗效、安全性、药物费用后，这名患者使用了曲妥珠单抗，用药仅仅两个周期后，首次评效患者肝内病灶明显PR，六个周期达到完全缓解。“患者肿块的缩小和消退是之前难以想象的，抗HER-2靶向治疗给了我非常好的用药体验，这一有力武器，使我们离HER-2阳性乳腺癌患者的治愈更近了一步！”鄂颖教授由衷感叹道。至今，这名患者持续应用曲妥珠单抗10余年未再出现疾病进展，CR已达10余年。鄂颖教授认为这名患者是幸运的，在曲妥珠单抗上市初期就与其相遇，让当初的最新靶向疗效挽救了自己的生命和家庭的幸福。鄂颖教授由衷期望这个患者得到永久的治愈，但即使再复发，鄂颖教授现在也充满了自信，因为现在已然等来了帕妥珠单抗、T-DM1等一系列新型抗HER-2药物。“临床治疗中，我会为患者全力以赴，每多争取一点生存时间，就有可能等来更多的新药和新疗法，患者就多一份希望实现治愈”。
每一个肿瘤内科医生的使命，都是竭尽所能去帮助患者延长寿命，获得更好的生活质量，即使目前晚期乳腺癌难以治愈，也要在保障生活质量前提下，为患者争取更多的生存时间。基于目前迅猛的药物研发和临床试验进程，孙涛教授诊治的众多患者中有机会参与了国际和国内多中心新型靶向药物临床试验，一方面延长了患者生存时间，也增加了接受新型靶向治疗的机会。正如今天，HER-2阳性乳腺癌患者的靶向治疗已不局限于曲妥珠单抗，新型靶向药物，如帕妥珠单抗、抗体偶联药物恩美曲妥珠单抗(T-DM1)等，已写入国内外乳腺癌指南，来到中国HER-2阳性乳腺癌患者身边，让孙涛教授在HER-2阳性乳腺癌诊治排兵布阵中，拥有了更多有力的抗癌武器！孙涛教授在帕妥珠单抗尚未登陆中国之前，利用学术平台广泛收集赫帕双靶的研究数据，鼓励患者积极治疗，甚至会对有需求、有能力的患者推荐国外途径获取药物。无论是APHINITY、NeoSphere、CLEOPATRA等研究结果在ASCO等学术大会报告，亦或是后续孙涛教授参加的国内赫帕双靶PUFFIN试验，都在反复印证和肯定了赫帕双靶在早期HER-2阳性乳腺癌和晚期HER-2阳性乳腺癌的疗效和安全性。如今，赫帕双靶不仅登陆中国，还双双进入医保，正如孙涛教授所预见，基于已有的证据，CSCOBC指南对高复发风险的患者使用赫帕双靶方案进行了一级推荐。
鄂颖教授对双靶带来的获益也深有体会，一例30多岁的HER-2阳性乳腺癌、激素受体阳性伴有多处淋巴结转移的高复发风险患者，在手术后很焦虑，基于指南推荐患者行赫帕双靶辅助治疗一年，耐受性较好，至今未复发，患者状态极好，感恩于有机会在国内应用与国际相同的治疗方案。随着国内邵志敏教授发起的PEONY研究证实了Neosphere新辅助双靶的显著疗效，帕妥珠单抗在国内又下一城，获批与曲妥珠单抗和化疗联合，用于HER-2阳性、局部晚期、炎性或早期乳腺癌患者（直径>2cm或淋巴结阳性）的新辅助治疗，宣布中国乳腺癌新辅助双靶时代正式开启。鄂颖教授在新辅助方面也积极探索，为患者探寻更优的治疗策略，进一步延长生存，争取更多治愈的机会。
过去M77001和H0648研究中患者使用曲妥珠单抗单靶无进展生存期不到一年，而CLEOPATRA研究中赫帕双靶联合多西他赛后患者无进展生存期达18.7个月，总体生存期长达56.5个月，远远高于单靶组，“这是HER-2阳性乳腺癌患者一线治疗研究最长生存期”孙涛教授对CLEOPATRA研究的结果赞叹不已。但缘何如此？孙涛教授认为与其作用机制密切相关：HER-2是乳腺癌发生发展密切相关的重要原癌蛋白，属于HER家族成员，此外还包括包括HER1（EGFR）、HER3、HER4。曲妥珠单抗可结合于HER-2 胞外域IV段从而阻止HER-2同源二聚体生成及胞内域的活化，进而阻断下游信号传导通路，抑制肿瘤细胞的增殖和生长。但当曲妥珠单抗与HER-2受体结合后，抑制HER-2形成同源二聚体，但癌细胞仍可在HER3等HER家族成员与HER-2形成异源二聚体，从而得以继续增殖和转移，尤其HER-2和HER3形成异源二聚体具有更强侵袭性。
如何再进一步提高疗效，避免曲妥珠单抗耐药呢？帕妥珠单抗应运而生，帕妥珠单抗作用于HER-2胞外域II段，可同时抑制HER-2同源二聚体以及HER-2与其他HER家族成员形成的异源二聚体的作用，因此曲妥珠单抗与帕妥珠单抗联合用药得到抑制肿瘤细胞生长1+1>2的效果。从基础到CLEOPATRAIII期临床试验，证实了帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗协同双靶疗效，得到了最长的中位总生存期56.5个月，客观缓解率高达80.2%，中位缓解持续时间20.2个月，这些优异的数据一次次刷新了HER-2阳性晚期乳腺癌治疗数据，确立了赫帕双靶在晚期一线的地位。”
光阴倏忽，赫拉女神和中国医患并肩走过了18年，历经两次降价，终使质优价廉的原研药能够惠及每一位HER-2+乳腺癌患者，同时也为无数村县患者带来了治愈希望。曲妥珠单抗在早期、晚期乳腺癌治疗中仍处于基石地位，赫帕双靶的出现更进一步的改善了患者的生存结局，恩美曲妥珠单抗(T-DM 1)也为赫帕双靶新辅助治疗未达pCR患者带来无限可能，作为新ADC药物可以填补non-pCR患者治疗空白且避免早期乳腺癌患者疾病的复发转移，节约晚期治疗费用，经济社会效益显著，期待恩美曲妥珠单抗(T-DM 1)也能早日进入国家医保目录，为“愈她”更添一份希望。“不管是现在还是未来，越来越多的HER-2阳性乳腺癌治疗方案给患者带来了更多的治愈希望”鄂颖教授对HER-2阳性乳腺癌的治疗前景非常看好。
孙涛教授也对抗HER-2治疗的未来充满信心，曲妥珠单抗开启了抗HER-2靶向精准治疗时代，赫帕双妥开启了双靶优化治疗时代，但孙涛教授强调依据指南推荐情况下好药优先应用，使有力武器能发挥最大效果为患者争取更长的生存期，使之有更多的机会接触到新药和新疗法，并实现“长获益，更多获益机会”的良性循环。孙涛教授指出，未来我们的主攻方向是曲妥珠单抗的耐药问题，寻找新靶点及研发新药物是克服抗HER-2耐药的重点研发策略，其中包括抗体偶联药物ADC和双特异性抗体。另外也可以考虑偶联策略不局限于化疗药物，一些Fc段改构提高ADCC效应的药物同样是克服耐药的策略之一。或许未来有更多高效药物会陆续出现让HER-2阳性乳腺癌患者带来更多的生存获益，我也十分期待更多高精尖的武器助力乳腺癌的精准个体化治疗。
最后孙涛主任提出展望：“未来有无数种可能，HER-2阳性乳腺癌将会更加细分，精准治疗将带领我们走向治愈！”
在HER-2阳性乳腺癌治疗史上，赫赛汀的出现作为重大的里程碑，第一次将理论成果转化为落地治疗，奠定了乳腺癌精准诊疗的基石。而新一代的帕捷特以及“赫帕双靶”的组合方案更进一步延长HER-2+乳腺癌患者的总生存期，让患者能“愈”与天公试比高。而对于那些新辅之后non-pCR的患者借助赫赛莱仍能去残“瘤”，显著提高获益。据悉，在赫赛汀和帕捷特前后分别进入医保后，恩美曲妥珠单抗（T-DM1，赫赛莱）目前也已经正式通过国家医保局的医保目录初筛，进入专家评审阶段。至此HER-2+乳腺癌的治疗正式进入HPK三位一体的华彩乐章。
