巨噬细胞又闯祸！竟给被药物围剿的HIV提供避难所 | 奇点猛科技

巨噬细胞又闯祸了！

近日，北卡罗来纳大学的Jenna Honeycutt博士证实，感染艾滋病病毒（HIV）的人源化小鼠，在接受抗逆转录病毒治疗的过程中，巨噬细胞可以为HIV的长期潜伏提供“避难所”，并且在停止治疗后，巨噬细胞还能重新启动并维持HIV的持续感染！相关的研究结果发表在《自然 医学》上[1]。

Jenna Honeycutt

过去，人们一直以为巨噬细胞是HIV“非重点”入侵靶细胞，甚至还有人认为巨噬细胞中的HIV是由于它“吃掉”被感染的辅助性T细胞造成的[2]。

艾滋病自1981年由美国疾控中心发现以来[3]，一直都是全球公共卫生挑战之一。截至2015年末，全球约有3670万艾滋病患者，其中有46%（约1820万）的患者接受抗逆转录病毒治疗（ART）[4]。ART虽然可以减少患者体内的病毒载量，以至在患者血液中检测不到HIV；但并不能完全清除患者体内的病毒[5]。一旦停止用药，潜伏在体内的HIV就会 “卷土重来”，再次破坏患者的免疫系统。

HIV想要长期潜伏，就需要“据点”。目前，科学家们把精力主要放在了辅助性T细胞上面。因为巨噬细胞感染HIV只是在艾滋病后期，辅助性T细胞数量降低的情况下才被观察到[5]。这就引起了某些“成见”：巨噬细胞不会为接受ART治疗时的病毒潜伏提供帮助，也更不可能与停止治疗后病毒的反弹有关。事实真是如此吗？

一年前，Jenna Honeycutt及其研究团队就证实了HIV可以感染巨噬细胞、并可在巨噬细胞中复制[6]。他们采用了三种自身免疫缺陷的小鼠模型：一种是含有人类巨噬细胞和T细胞的小鼠（BLT）、一种是只含有人类T细胞的小鼠（ToM）、一种是只含有人类巨噬细胞的小鼠（MoM）；他们分别给这三种小鼠注射了8种不同的HIV病毒，观察其血浆中的病毒含量。结果发现：在前两种小鼠中，这8种HIV都能愉快地生长；在只含有人类巨噬细胞的小鼠中，也有3种HIV顽强地生长，并且在实验过程中都维持着很高的感染水平！

HIV在三种小鼠模型中都能生长

HIV能感染巨噬细胞并在其中复制，这不仅给巨噬细胞“验明了正身”，也对艾滋病的治疗研究产生了影响。正如该研究的通讯作者J. Victor Garcia所说：“如果T细胞是艾滋病治疗研究的唯一目标，那么根除病毒是困难的。现在我们已经证明，HIV还有另一种靶细胞。这将使清除患者体内的HIV以及治愈艾滋病难上加难。” [7]

J. Victor Garcia

在已有的工作基础上，Jenna Honeycutt及其研究团队再接再厉，又将ART引入这一小鼠模型，看看巨噬细胞会对ART产生何种反应，以及在停止治疗后，巨噬细胞是否会作为HIV的“病毒库”，助其“死灰复燃”。

研究人员在只含有人类巨噬细胞的小鼠感染HIV 5周后，对实验组小鼠给予ART治疗，而对照组不予治疗。结果发现：没有接受ART治疗的小鼠血浆中的病毒量持续增长；而接受ART治疗的小鼠血浆中的病毒量迅速降低了，在接受治疗2周后，血浆中的病毒便检测不到了；并且这种小鼠中有效感染的细胞半衰期（半数细胞死亡的时间）要明显低于含有人类巨噬细胞及T细胞的小鼠。

ART迅速抑制了只含有人类巨噬细胞的小鼠中病毒的复制

讲到这里，我们不禁会想：既然巨噬细胞扛不住ART的打击，那么快就挂掉了，应该不是HIV潜伏的“黑窝点”了吧。但是，Jenna Honeycutt的实验结果超乎想象：在停止ART治疗的第7周，有1/3的小鼠血浆中再次检测到了艾滋病病毒，并且大有持续增长的趋势！

a：6只只含有人类巨噬细胞的小鼠停止ART治疗后，血浆中检测不到HIV

b：3只只含有人类巨噬细胞的小鼠停止ART治疗后，血浆中检测到了HIV

这是神马情况？巨噬细胞是什么鬼！原来，巨噬细胞是一类细胞的总称，具有很强的异质性（简单的讲，就是“一母生九子，九子各不同”）。它存在于每一种器官中，并且有着不同的名字：比如存在肺部的肺泡巨噬细胞、存在于脑部的小胶质细胞、存在于骨组织的破骨细胞等等。接受ART治疗时，血浆中病毒量迅速下降可能与那些寿命较短的巨噬细胞有关；但还可能存在着“长寿”的巨噬细胞以供HIV长期潜伏，待停止治疗后，HIV又可“东山再起”[5]。

鉴于她的突出表现，北卡罗来纳大学授予了Jenna Honeycutt菲利普·马尼尔优秀研究生奖，MD Magazine还对她进行了采访（http://tinyurl.com/goyh4c3）。

Jenna Honeycutt表示“这是关于巨噬细胞能够被HIV感染并会对ART做出反应的首次报道。此外，对巨噬细胞的有效感染会让HIV在ART治疗期间持续存在；更重要的是，即使是HIV感染的主要靶细胞——T细胞——不存在的情况下，巨噬细胞也可以在停止ART治疗后重新启动并维持HIV的感染。” [8]

该研究团队接下来的目标是探究巨噬细胞中HIV持续存在的调控因素，携带HIV的巨噬细胞在治疗期间隐藏在身体的什么部位，以及巨噬细胞是如何应对旨在清除HIV的治疗性干预措施的[8]。

参考资料：

[1] Honeycutt JB, Thayer WO, Baker CE, Ribeiro RM, Lada SM, et al. 2017. HIV persistence in tissue macrophages of humanized myeloid-only mice during antiretroviral therapy. Nature Medicine

[2] Calantone N, Wu F, Klase Z, Deleage C, Perkins M, et al. 2014. Tissue myeloid cells in SIV-infected primates acquire viral DNA through phagocytosis of infected T cells. Immunity 41:493-502

[3] Sharp PM, Hahn BH. 2011. Origins of HIV and the AIDS pandemic. Cold Spring Harbor perspectives in medicine 1:a006841

[4] http://www.who.int/features/factfiles/hiv/en/

[5] Stevenson M. 2017. HIV persistence in macrophages. Nature Medicine 23:538-9

[6] Honeycutt JB, Wahl A, Baker C, Spagnuolo RA, Foster J, et al. 2016. Macrophages sustain HIV replication in vivo independently of T cells. The Journal of clinical investigation 126:1353-66

[7] https://www.sciencedaily.com/releases/2016/03/160308134758.htm

[8] https://www.sciencedaily.com/releases/2017/04/170417114806.htm