长沙血脂论坛2017｜赵水平：曲折的历程，美好的礼物——众里说“他”

胆固醇生物合成途径的确定夯实了他汀类药物研发基础

1956年，Folkers和Wright在酵母提取物中分离出胆固醇合成中间产物“甲羟戊酸”。1959年，Rudney实验室和Lynen实验室研究者发现，羟甲戊二酰辅酶A还原酶（HMA-CoA reductase）在体内胆固醇生成过程中发挥着重要作用。1964年，Konrad Bloch因系统阐明胆固醇生物合成途径（图1）荣获诺贝尔生理／医学奖。1974年，Joseph Goldstein和Michael Brown阐明LDL受体及其对胆固醇和脂蛋白代谢的调控作用，并因此于1985年获诺贝尔生理／医学奖。这些发现为他汀类药物的研发铺平了道路。

图1. 胆固醇生物合成途径图

首个他汀类药物美伐他汀：降脂希望与毒性疑云

20世纪70年代，日本科学家Akira Endo专注研究真菌代谢产物对胆固醇合成的抑制作用，开展了6000余次实验，终于在1976年首次报告从桔青霉菌（Penicillium Citrinum）提取液中获得可以与HMG-CoA还原酶特异性结合的Compactin，命名为mevastatin（美伐他汀）。1978年Endo等首次将Compactin用于治疗高胆固醇血症患者（50～150 mg/d），结果发现，11例患者的血清胆固醇水平在4～8周后平均降低27％。在家族性高胆固醇血症患者中开展的第2项临床研究显示，Compactin可使总胆固醇水平从390 mg/dl降至303 mg/dl。

然而，1980年动物实验显示Compactin长期大剂量用药可能导致淋巴瘤，且不良反应较多，因此Sankyo终止了所有Compactin的相关临床研究, 降胆固醇刚刚取得的一点曙光从此蒙上阴霾。后续分析认为，这可能与 Sankyo采用大剂量Compactin（200 mg/d）开展慢性毒性实验有关，其动物实验所用剂量可能是临床用量的200多倍。 

首个他汀上市：再燃希望，不断前行

1976年，Merck从Sankyo获取Compactin样品，开始研发自己的他汀类药物。终于在1979年，Alfred Albert研究团队从土曲霉菌（Aspergillus terreus）中分离得到结构类似的化合物“mevinolin”，命名为洛伐他汀（Lovastatin）。1980年研究发现，洛伐他汀的HMG－CoA还原酶抑制作用是Compactin的2倍，然而同年Compactin因致癌性终止研发，Merck研究实验室主席Roy Vagelos立即叫停了所有洛伐他汀临床试验，对其安全性展开进一步研究。长期毒性研究未显示洛伐他汀有潜在致癌性，因此1987年洛伐他汀获FDA批准上市，是世界上最早上市的HMG-COA还原酶抑制剂。 

洛伐他汀的研发成功给临床医师和患者带来欣喜，但越来越多的研究和临床实践发现，洛伐他汀降LDL-C的效力较弱，有综述显示，洛伐他汀40 mg仅可使LDL-C降低34％。为获取更好的降脂效果，医学界对他汀类药物研发的脚步从未停止。

百家争鸣：强效降脂时代来临

1988年辛伐他汀上市，10～80 mg/d可使LDL-C降低30％～47％（80 mg禁用于新患者）。随后的临床研究不断证实他汀类药物的心血管获益与良好的安全性和耐受性，大量研究提示将LDL-C降得更低心血管获益更大，因此，科学家一直在探索更强效的他汀药物。

1997年阿托伐他汀上市，10～80 mg/d可使LDL-C降低38％～55％（80 mg国人经验不足，须谨慎使用），强效降脂时代由此开启。

2003年，具有更强降LDL-C作用的瑞舒伐他汀上市，5～40 mg/d可使LDL-C降低达41％～63％（40 mg中国未注册）。瑞舒伐他汀与HMG-CoA还原酶有4个结合位点，因此与辛伐他汀（1个）和阿托伐他汀（3个）相比，能够更强地竞争性抑制HMG-CoA还原酶活性，是目前最为强效的他汀药物（图2）。在高胆固醇血症患者中开展的STELLAR研究也证实，与阿托伐他汀、辛伐他汀和普伐他汀相比，瑞舒伐他汀降LDL-C的疗效更为显著（图3）。

图2. 他汀类药物与HMG-CoA还原酶的结合位点

图3. STELLAR研究证实瑞舒伐他汀降LDL-C疗效更为显著

他汀类药物选择：一看LDL-C降幅，二看安全性

他汀临床获益程度取决于其降LDL-C的幅度。2005年胆固醇治疗试验协作组（CTT）荟萃分析纳入了14项他汀随机对照研究90,056例受试者，证实LDL-C每降低1 mmol/L，心血管风险显著降低23％，且随LDL-C水平进一步降低心血管风险进一步降低。2016年一项入组49项研究312,175例受试者的荟萃分析得出了一致的结果，他汀类药物使LDL-C每降低1 mmol/L，主要血管事件相对风险降低23％；治疗所达到的LDL-C水平越低，5年主要冠脉事件发生率越低，且无论在一级预防和二级预防中，该相关性均存在（图4），提示他汀降低LDL-C的幅度决定了其临床获益程度。

图4. 治疗所达到的LDL-C水平越低，5年主要冠脉事件发生率越低

剂量是他汀安全性的关键影响因素。一项回顾性研究在12,569例血脂异常患者中分析了他汀治疗的安全性，评估他汀的获益－风险比特性，结果显示他汀安全性与降脂疗效并不直接相关，他汀剂量才是影响他汀类药物临床安全性的关键因素。因此，强效他汀的安全性反而更佳，因其较小剂量下即可大幅降低LDL-C，避免剂量增加导致的他汀安全性隐患（图5）。此外，药物间相互作用也是导致他汀不良反应的重要因素。除瑞舒伐他汀、普伐他汀、匹伐他汀外，其他他汀多主要通过肝脏CYP3A4代谢，有可能与经CYP3A4代谢的药物发生相互作用而升高肌病和横纹肌溶解风险。对老年人、慢性肾脏病患者、家族性高胆固醇血症患者、儿科患者等人群更应关注他汀药物相互作用的风险。

图5. 瑞舒伐他汀相比其他他汀更安全