2024年，小分子药是创新的热点。截至2024年11月，ICH成员美国FDA批准了29个具有重要临床意义的小分子创新药，涉及治疗和诊断领域，且重点聚焦在抗肿瘤疾病领域。具体来看——
1 Revuforj（revumenib）：首个menin抑制剂
Revuforj主要用于年龄≥1岁儿童和成人赖氨酸甲基转移酶2A基因（KMT2A）易位的复发/难治性急性白血病的治疗，并被FDA授予突变性疗法、快速通道、优先审评资格。
Revuforj是一种强效、口服、选择性menin抑制剂，也是FDA批准的首个menin抑制剂。Revuforj可阻断野生型赖氨酸甲基转移酶 2A （KMT2A）和KMT2A与menin的融合蛋白。KMT2A融合蛋白与menin的结合通过激活致白血病转录途径参与KMT2A重排(KMT2Ar)急性白血病。在使用表达KMT2A融合细胞的非临床研究中，抑制menin-KMT2A与Revuforj的相互作用改变了包括分化标记在内的多种基因的转录。在非临床的体外和体内研究中，Revuforj在含有KMT2A融合蛋白的白血病细胞中表现出抗增殖和抗肿瘤活性。
2 Itovebi（inavolisib）：口服小分子抗癌疗法
Itovebi是一款PI3Kα抑制剂，也是罗氏旗下基因泰克开发的一种口服小分子抗癌疗法。它被FDA获批与CDK4/6抑制剂Ibrance和氟维司群联用，治疗肿瘤携带PIK3CA突变、内分泌治疗耐药、激素受体（HR）阳性、人类表皮生长因子受体2（HER2）阴性局部晚期或转移性乳腺癌成年患者。研究结果表明，Itovebi联合疗法可显著降低患者发生疾病进展或死亡的风险达57%。同时，其被FDA 授予优先审评和突破性疗法认定。
在体外，Itovebi诱导突变的PI3K催化α亚单位p110α（由PIK3CA基因编码）的降解，抑制下游靶AKT的磷酸化，减少细胞增殖，并诱导PIK3CA突变的乳腺癌细胞系的凋亡。在体内，Itovebi降低了PIK3CA突变、雌激素受体阳性的乳腺癌异种移植模型中的肿瘤生长。与每个单药治疗或双重组合相比，Itovebi与palbociclib和氟维司群的组合增加了肿瘤生长抑制。
3 Rezdiffra（resmetirom）：甲状腺激素β受体激动剂
Rezdiffra是一种口服甲状腺激素受体-β（THR-β）激动剂，可与饮食和运动结合，治疗中重度肝纤维化（与F2至F3期纤维化一致）的成人非酒精性脂肪性肝炎（注：NASH现更名为代谢功能障碍相关脂肪性肝炎MASH，本文沿用FDA网站用法NASH）。该适应症根据NASH和纤维化的改善情况获得了加速审评。不过，失代偿期肝硬化患者应避免。
Rezdiffra是甲状腺激素受体β（THR-β）的部分激动剂。与三碘甲腺原氨酸（T3）相比，Rezdiffra产生83.8%的最大反应，在THR-β激活的体外功能测定中，EC50为0.21μM。甲状腺激素受体α（THR-α）激动剂的相同功能测定显示，相对于T3，Rezdiffra的有效性为48.6%，EC50为3.74μM。THR-β是肝脏中THR的主要形式，刺激肝脏中的THR-β可降低肝内甘油三酯，而甲状腺激素在肝外（包括心脏和骨骼）的作用主要通过THR-α介导。
编辑：陈慧君
来源：《医药经济报》2025年第1期
版式编辑：晚晚
