逐个解读：全球最值钱的10大在研药物

药物名称

乌帕替尼 ( Upadacitinib, ABT-494 )

开发商

艾伯维

研发阶段

Ⅲ 期临床

2022 年全球销售额 ($m)

1,214

目前净现值 (NPV,$m)

6,285

作用机理

JAK1 抑制剂

药物类型

小分子类药物

适应症

类风湿关节炎，溃疡性结肠炎

药物述评

类风湿性关节炎 ( RA ) 是关节炎家族中最严重的一种以关节滑膜炎为特征的慢性全身性自身免疫性疾病，滑膜炎持续反复发作可导致关节软骨和骨的破坏以及关节功能障碍，甚至致残。

JAK 在类风湿性关节炎的病理生理学中起重要作用。首个获 FDA 批准用于治疗 RA 的 口服 JAK 抑制剂 Xeljanz 的问世加快了制药巨头对该类药物的研发。其中，由艾伯维开发的乌帕替尼就是一款颇受业内关注的 JAK 抑制剂。

乌帕替尼通过与 ATP 结合位点外的其它区域相互作用提高了对 JAK1 的选择性。

一项在 RA 患者中进行的名为 SELECT-NEXT 的多中心，随机，双盲，安慰剂对照的临床研究结果显示，每天接受口服剂量为 15 或 30mg 的乌帕替尼后， ACR20 分别为 64% 和 66% ，而安慰剂组仅 36% 。乌帕替尼 15mg 和 30mg 剂量组的 ACR50 分别为 38% 和 43% ，而安慰剂组仅 15% 。乌帕替尼 15mg 和 30mg 剂量组的 ACR70 分别为 21% 和 27% ，而安慰剂组仅 6% 。此外，乌帕替尼 15mg 和 30mg 剂量组的患者临床缓解率分别为 31% 和 28% ，而安慰剂组为 10% 。

在一项有 220 例中至重度活动性克罗恩病患者参与的随机，双盲，安慰剂对照的临床研究结果显示，与安慰剂组相比，乌帕替尼可使更多的患者达到内镜下缓解。其中， 24mg 每天 2 次治疗组有 22% 的患者实现内镜下缓解，而安慰剂组为 0% ，数据具有统计学显著差异 ( p < 0.01 ) 。

尽管先前有关 Xeljanz 的争议并不少见，但其上市后市场表现却相当不错。 2016 年全球销售额以 77% 的同比增长率达 9.27 亿美元， Xeljanz 的市场态势见证了现有临床对该类药物的需求 。于今年年初获 EMA 批准，近日又获日本批准用于治疗 RA 的 JAK 抑制剂 Olumiant 对艾伯维而言无疑是个利好消息，因为随着 Olumiant 临床应用的深化将有望增加医生和患者对该类药物的熟悉程度。

必须承认的是，预计将于 2019 年上市的乌帕替尼将与 Xeljanz 和 Olumiant 直接竞争，其能否成为名副其实的重磅炸弹颇有几份担忧，毕竟 Xeljanz 早已巩固其市场地位，而抢先准入市场的礼来的 Olumiant 同样也是棒棒哒 。尽管如此， 雷诺却仍有理由坚信上市后的 乌帕替尼大有 “ 钱 ” 途！

国内进口注册情况

艾伯维曾于 2016 年多次向我国 CFDA 提出 ABT-494 片剂的注册申请（受理号： JXSL1400041 ），且已获临床批文。

药物名称

Guselkumab

开发商

强生

研发阶段

注册阶段

2022 年全球销售额 ($m)

1,559

目前净现值 (NPV,$m)

6,392

作用机理

靶向 IL-23 单克隆抗体

药物类型

生物类药物

适应症

中至重度斑块性银屑病

药物 述评

银屑病是一种常见的伴有角化细胞异常增殖的炎症斑块，鳞屑状皮肤病。全球银屑病的发病率为 0.1%-3% ，欧美等发达国家的发病率高达 2%-3% ，我国银屑病的发病率约为 0.4% 。

目前治疗银屑病的药物有外用药如类固醇激素、维 A 酸霜剂、他克莫司和维生素 D3 类衍生物；免疫生物学疗法有依那西普、阿法赛特、英夫利昔单抗和阿达木单抗。阿达木单抗因良好的有效性和优越的安全性已成为治疗银屑病的主要选择。

Guselkumab 是完全人源的 IgG1 λ 单克隆抗体，其结合 IL-23 的 p19 亚基并抑制 IL-23 的细胞内和下游信号传导，这种信号传导是 T 辅助（ Th ） 17 细胞的终末分化和存活所需。

早期的 Ⅱ b 临床研究结果表明， Guselkumab 的效果优于艾伯维的修美乐。其中，使用 Guselkumab 治疗 16 周后， 100mg 剂量组的皮损症状消除效果最佳，有 86% 的患者接受该剂量治疗后皮损症状获得完全消除或存在轻微银屑症状。此外， 15mg 和 200mg 剂量组患者应答率分别为 61% 和 83% 。 100 mg 剂量组中， 79% 和 62% 的患者皮疹面积和严重度指数（ PASI ）评分分别达 PASI 75 和 PASI 90 。

在一项名为 VOYAGE 1 的 Ⅲ 期临床研随机、双盲、安慰剂对照和活性药物对照的临床试验中，成人中重度银屑病患者随机接受 guselkumab 、抗肿瘤坏死因子标准治疗（阿达木单抗）、或安慰剂治疗后，在治疗第 16 周时，达到银屑病灶清除或轻微 ( IGA 0/1 ) 的患者比例为， guselkumab 组 85.1% ，安慰剂组 6.9% ，阿达木单抗组 65.9% （ P < 0.001 ）。治疗第 16 周，达到 PASI 90 的患者比例为， guselkumab 组 73.3% ，安慰剂组 2.9% ，阿达木单抗组 49.7% （ P < 0.001 ）；在第 24 周、第 48 周， guselkumab 的上述疗效优势仍可持续，而且可转化为患者生活质量改善。

来自 VOYAGE 2 的临床研究数据亦显示，与安慰剂相比，使用 guselkumab 治疗的患者在皮肤清除率和其他疾病活动度方面改善显著，且与抗肿瘤坏死因子（ TNF ） - alpha 治疗方案 adalimumab 相比，有更显著的改善。

Guselkumab 有望于今年获批上市从而 成为 强生未来公司业绩增长的主要驱动力。

国内进口注册情况

未见

药物名称

索玛鲁肽 ( Semaglutide )

开发商

诺和诺德

研发阶段

注册阶段

2022 年全球销售额 ($m)

2,243

目前净现值 (NPV,$m)

6,943

作用机理

GLP-1 受体激动剂

药物类型

生物类药物

适应症

Ⅱ 型糖尿病

药物 述评

Ⅱ 型糖尿病 ( T2DM ) 是一种以胰岛素抵抗及胰岛 β 细胞功能缺陷为基本特征的进行性发展的异质性疾病。来自国际糖尿病联合会 ( IDF) 公布的数据显示， 2015 年全球糖尿病患病人数达 4.15 亿，预计到 2040 年，糖尿病的患病人数增至 6.42 亿，我国 T2DM 已达 1.1 亿，居世界首位。

目前已上市的糖尿病治疗药物种类繁多，但许多患者血糖控制并不理想，因降糖药可能带来的低血糖和体重增加仍是血糖达标过程中需解决的重要问题。

胰高血糖素样肽 -1 ( GLP - 1 ) 受体激动剂通过模拟天然 GLP-1 受体而发挥降血糖用，且不易被 DPP-4 快速降解，延长了半衰期，增加了活性 GLP-1 在体内的浓度。 GLP-1 激动剂的研发已成为目前 Ⅱ 型糖尿病治疗药物的热点问题。

与其他降糖药相比， GLP - 1 受体激动剂不具有减轻体重，低血糖发生风险小，以及潜在的心血管获益等临床优势。目前，已获批上市的 GLP-1 激动剂有 Byetta , Lyxumia , Victorza ,  Bydureon, Tanzeum 和 Trulicity 等。

索玛鲁肽是由诺和诺德开发的第 3 代 GLP - 1 受体激动剂。索玛鲁肽除通过对人 GLP-1 第 26 位的赖氨酸进行硬脂酸的二酸酰化外，在第 8 位引入 α- 氨基丁酸从而使其能抵抗 DPP- Ⅳ 的降解作用。索玛鲁肽的半衰期长达 120 小时，每周仅需给药一次。

在一项为期 12 周的 Ⅱ 期临床研究结果显示，患者接受 5 个剂量 ( 0.1 ～ 1.6 mg ) 索玛鲁肽治疗后， 0.2 mg 以上的剂量组 HbA1c 下降了 1.7%  ( 空白组下降了 0.5% ) ，而 0.8  mg 以上的剂量组体重则下降 4.8 kg ( 空白组下降 1.2  kg ) 。

一项名为 SUSTAIN 1 的 Ⅲ 期临床试验评估了与安慰剂相比，未经治疗的 T2DM 患者使用本品 ( 0.5mg 、 1.0mg ) 治疗 30 周的有效性和安全性。研究结果显示， 0.5 mg 索玛鲁肽组糖化血红蛋白 ( HbA1c ) 改善 1.5% 、 1.0 mg 索玛鲁肽组改善 1.6% ，安慰剂组无改善。此外，与安慰剂组相比， 0.5 mg 索玛鲁肽组及 1.0 mg 组索玛鲁肽受试者体质量降低更多，分别为 3.8 kg 和 4.6 kg ( 安慰剂组为 1.0 kg ) 。

此外， SUSTAIN 6 的 Ⅲ 期临床试验 结果还证实 索玛鲁肽 具有额外心血管获益的作用，这无疑使该药物的临床定位和商业价值倍增。 索玛鲁肽的安全性和耐受性良好，主要不良反应是恶心和呕吐，多为轻中度。

总之， 每周仅需给药一次的 索玛鲁肽不仅可有效降低血糖，还可降低体重，使患者心血管获益，不良反应轻微，用药简便等临床优势。索玛鲁肽有望成为 GLP-1 受体激动剂领域中的佼佼者。

国内进口注册情况

诺和诺德已于 2014 年向我国 CFDA 提出索玛鲁肽注射剂的申请（受理号： JXSL1400041 ），现已完成技术审评。

此外，诺和诺德还于 2017 年 4 月向我国 CFDA 提出片剂的注册申请 ( 受理号： JXSL1700018 , JXSL1700017 和 JXSL 1700016 ) ，目前正在排队待审评之中。

药物名称

Bictegravir/F/TAF

( Bictegravir sodium,  emtricitabine, tenofoviral afenamide fumarate )

开发商

吉利德

研发阶段

注册阶段

2022 年全球销售额 ($m)

4,378

目前净现值 (NPV,$m)

7,178

作用机理

整合酶链转移抑制剂， 核苷类逆转录酶抑制剂

药物类型

小分子类药物（三联疗法）

适应症

HIV-1 成人感染

药物 述评

自 1981 年美国发现首例艾滋病病例之后，艾滋病在全球范围内迅速蔓延。随着人们对艾滋病的认识深入，人们对艾滋病已越发熟悉而不再陌生，“恐艾症”也在持续降温之中。

在发现艾滋病的 30 多年时间里，医学界为战胜这一疾患从未停止过努力。

成立于 1987 年的吉利德不过也就才 30 年的时间，但其在抗病毒药物领域，尤其是在抗艾滋、抗丙肝和抗乙肝方面成绩显著。特别是当年的抗丙肝药索菲布韦让全球人们记得了吉利德，吉利德也因此成了当年最瞩目的明星。

迄今为止，吉利德已有包括 Genvoya 、 Descovy 、 Odefsey 和 Stribild 在内的多款抗艾药获 FDA 批准上市。

Bictegravir/F/TAF 是一种含有 TAF 的三联复方抗艾药，由新型整合酶链转移抑制剂 ( INSTI ) Bictegravir  ( 50mg ) 与恩曲他滨 / 替诺福韦艾拉酚胺富马酸 ( F / TAF ， 200/25 mg ，两种核苷类逆转录酶抑制剂 [ NRTI ] ) 组成。

在 Ⅲ 期临床试验中，在既往未接受治疗成人患者以及实现病毒学抑制并切换治疗方案的成人患者中， Bictegravir/F/TAF 治疗实现了非常高的病毒学抑制率，且未出现耐药性。

Bictegravir/F/TAF 有望成为吉利德未来最赚钱的品种之一。

国内进口注册情况

未见

药物名称

Axicabtagene  Ciloleucel ( KTE - C19 )

开发商

Kite Pharma

研发阶段

注册阶段

2022 年全球销售额 ($m)

1,713

目前净现值 (NPV,$m)

7,427

作用机理

抗 CD19 CAR – T 疗法

药物 述评

生物类药物

适应症

复方或难治性侵袭性 B 细胞非霍奇金淋巴瘤

药物 述评

Axicabtagene Ciloleucel 是一种嵌合抗原受体 ( Chimeric  antigen receptor, CAR ) – T 细胞疗法的新型免疫疗法，研究人员将患者的T细胞工程化以表达 CAR 来靶向抗原CD19，该 CD19 抗原是在 B 细胞淋巴瘤和白血病细胞表面上表达的蛋白质，可被利用于重新指导T细胞杀死癌细胞。

CAR – T 疗法代表着当今最先进的肿瘤免疫细胞治疗技术，具有杀伤力更强，靶向性更强和治疗更持久的优势。

在该领域，Kite Pharma和诺华绝对处于领先地位，其临床试验中有开发用于白血病、淋巴瘤、间皮瘤和胰腺癌的实验性产品。

2015 年 12 月， Axicabtagene  Ciloleucel 针对非霍奇金淋巴瘤 ( NHL ) 获美国FDA突破性疗法认证。 2017 年5月 Axicabtagene Ciloleucel 获FDA优先审评资格，其 PDUFA 日期为 2017 年 11 月 29 日，有望于本年年底上市。

在有 101 例患者参与的 ZUMA  – 1 试验结果显示，单次输注Axicabtagene Ciloleucel 后，总体缓解率达 82％，其中 54% 获得了完全缓解 ( 第 6 个月为 36% ) 。中位随访时间为 8.7 个月。这些结果证明了 Axicabtagene ciloleucel 在侵袭性 NHL 的效果。

Axicabtagene Ciloleucel 最常见的不良事件包括贫血、中性粒细胞减少症、中性粒细胞减少、发热性中性粒细胞减少、拜谢包计数减少、血小板减少症、脑病和淋巴细胞计数减少。

ZUMA-1 试验的研究结果表明， Axicabtagene  Ciloleucel 有望会成为难治性侵袭性淋巴瘤患者的新标准治疗。

国内进口注册情况

未见

药物名称

Ozanimod ( RPC 1063 )

开发商

Celgene

研发阶段

Ⅲ 期临床

2022 年全球销售额 ($m)

1,779

目前净现值 (NPV,$m)

8,174

作用机理

1- 磷酸鞘氨醇 (S1P) 受体 1/5 调节剂

药物类型

小分子类药物

适应症

多发性硬化症、溃疡性结肠炎、克罗恩病

药物 述评

Ozanimod 是一种小分子的 S1PR 1/5 调节剂。可减少血液循环中淋巴细胞，抑制淋巴细胞向炎症部位移动，适用于 多发性硬化症，溃疡性结肠炎和克罗恩病 。

在美国，多发性硬化症 ( MS  ) 是一种罕见病。 MS 是一种慢性自身免疫性疾病，全球有 2000 多万患者 MS 患者。中国有 3 万多确诊患者，但误诊率和未发现率均相当高。

目前临床上用于治疗 MS 的药物有包括 Copaxone 、 Tecfidera 、 Avonex 、 Gilenya 和 Rebif 在内的 10 多款药物，但现有药物远远不能满足治疗需求。

在一项有 258 例复发型 MS 患者参与的与安慰剂对照的 Ⅱ 期临床试验研究结果显示，与安慰剂组相比， 12 ~ 24 周核磁共振成像确定的总体钆增强 ( GdE ) 病灶累计数量中位数在 Ozanimod 0.5 mg 及 1.0 mg 组降低，具有统计学差异（ 1.5 ， 1.5 vs 11.1 ， P < 0.0001 ）。在 24 周持续给药期间， Ozanimod 显示具有良好的安全性。

据悉，溃疡性结肠炎在欧美国家发生率最高，而在亚洲国家的发生率相对较低，且存在明显的种族差异。其中，白人的发病率最高，而在黄种人和黑人中年的发病率要低。目前用于治疗溃疡性结肠炎的药物主要有氨基水杨酸类药物如柳氮磺吡啶和美沙拉嗪等。

在另一项有 197 例中重度溃疡性结肠炎患者参与的与安慰剂对照的 Ⅱ 期临床试验研究结果显示， 32 周时， Ozanimod 1.0 mg 组 31% 患者达到组织学缓解， 0.5 mg 组 23% 患者达到阻止学缓解，安慰剂组 8% 患者达到组织学缓解，故给药组疗效显著。 Ozanimod 最常见不良反应有溃疡性结肠炎恶化、贫血、上呼吸道感染、鼻咽炎额关节痛等。

国内进口注册情况

未见

药物名称

Rova – T ( rovalpituzumab – tesirine )

开发商

艾伯维

研发阶段

Ⅱ 期临床

2022 年全球销售额 ($m)

1,476

目前净现值 (NPV,$m)

8,486

作用机理

靶向干细胞相关的 δ 样蛋白 3 ( DLL3 ) 的抗体 - 药物共轭物

药物类型

生物类药物

适应症

小细胞肺癌

药物 述评

尽管小细胞肺癌约仅占肺癌的 13 ～ 15% ，但其具有恶性程度高，转移早且广泛的特点。

晚期小细胞肺癌患者平均 5 年生存率不足 5% 。

在过去几 十年， 小细胞肺癌研究几无进展，目前仍无一款对小细胞肺癌有效的靶向药物和免疫疗法。

δ 样蛋白 3 （ DLL3 ） 是 Notch 的配体之一，参与肿瘤干细胞的调节，在神经内分泌肿瘤高表达，而在正常细胞不表达。

Rova – T 是一种提取于肿瘤干细胞的生物标志物，最早由 Stemcentrx 开发。 2016 年 4 月艾伯维以 58 亿美元收购 Stemcentrx 而获得 Rova – T 的开发权。 Rova – T 是首款针对有 DLL – 3 蛋白表达的小细胞肺癌药物，有望成为首款治疗小细胞肺癌有效的靶向药物。

在一项有 82 例进展性小细胞肺癌或大细胞神经内分泌肿瘤患者参与的 Ⅰ 期开放标签研究的临床试验中，入选的患者先前都曾接受过一至二线治疗 ( 包括一种含铂类药物疗法 ) 。患者每 3 周或每 6 周会接受 ROVA – T 治疗。在可评估的 60 例患者中有 18% 获得客观缓解， 26 例确诊 DLL3 高表达的患者中有 38% 获得缓解。患者整体及 DLL3 高表达患者的中位无进展生存期分别为 2.8 个月 ( 95% CI ， 2.5 - 4.0 ） 和 4.3 个月 ( 95% CI ， 2.8 - 5.6 ) 。观察到与治疗相关的不良反应事件主要有血小板减少症，胸腔积液和脂肪酶增加。

若顺利的话， Rova-T 将有望于 2018 年获准上市。 Rova – T 一旦获批，将有望成为首款基于生物标志物，治疗小细胞肺癌有效的靶向药物。

国内进口注册情况

未见

药物名称

阿贝环利 ( Abemaciclib ,  LY2835219 )

开发商

礼来

研发阶段

Ⅲ 期临床

2022 年全球销售额 ($m)

1,792

目前净现值 (NPV,$m)

8,840

作用机理

CDK4/6 抑制剂

药物类型

小分子类药物

适应症

转移性乳腺癌；非小细胞肺癌，黑色素瘤等

药物 述评

细胞周期的异常调控是人类肿瘤发生的主要原因之一，其中细胞周期蛋白依赖的蛋白激酶 ( CDKs ) 发挥重要作用。 CDK4/6 抑制剂可选择性抑制细胞周期蛋白依赖性激酶 ( CDK4/6 ) ，恢复细胞周期控制，阻断肿瘤细胞增殖。

美国 FDA 于 2015 年 2 月批准了首款 CDK4/6 抑制剂 ---- 辉瑞的 Ibrance ，临床 上用于治疗 HR+/HER2- 晚期或转移性乳腺癌。 Ibrance 上市当年的全球销售额达 7.23 亿美元， 2016 年竟以 195% 的同比增长率达 21.35 亿美元从而成为 2016 年度全球抗肿瘤领域增长实力最快的品种之一。

Ibrance 强有力的市场表现加快了制药企业对 CDK4/6 抑制剂的开发。其中，由礼来开发的 CDK4/6 抑制剂阿贝环利已获美国 FDA 授予突破性药物资格。

阿贝环利是一种嘧啶苯并咪唑系列的 CDK4 、 CDK6 选择性抑制剂 ( IC 50 分别 2 和 5 nmol/L ) 。阿贝环利可有效透过血脑屏障，在动物模型中显著抑制小鼠原位颅内移植脑质瘤的生长。阿贝环利可有效抑制 RB 磷酸化，引起