专栏名称: ioncology

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《Nature Medicine》丨DB03研究OS更新：T-DXd治疗HER2阳性转移性乳腺癌长期生存分析

ioncology · 公众号 · · 2024-12-21 21:43

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编者按： 乳腺癌中，约有20%存在HER2表达较高，针对HER2靶点的新药开发为该亚型的治疗带来了长足获益。在抗体偶联药物（ADC）中，已通过DESTINY-Breast03研究的前期结果初步证实了德曲妥珠单抗（T-DXd）较恩美曲妥珠单抗（T-DM1）的疗效获益。近期，该研究超过3年的长期随访结果刊登于《Nature Medicine》（IF=58.7），研究者认为该结果为当前HER2阳性乳腺癌二线及以上治疗方面最长的总体生存期（OS）。现整理如下，以飨读者。

研究方法

DESTINY-Breast03研究是一项多中心、随机、开放标签的III期临床试验，旨在比较T-DXd和T-DM1在既往接受过紫杉类和曲妥珠单抗治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者中的疗效和安全性。研究纳入并筛选524例患者，按1:1随机分组并予以5.4mg/kg T-DXd（n=261）或3.6mg/kg T-DM1（n=263），每3周静脉注射一次。主要终点为无进展生存时间（PFS），次要终点为OS、客观缓解率（ORR）、安全性等。

图1. 入组患者及患者流

研究结果

研究中T-DXd与T-DM1两组患者的人口统计学和基线特征相似。T-DXd组中位年龄54.3岁，T-DM1组为54.2岁。两组治疗线数均为二线，T-DXd组中位治疗时间18.2个月，T-DM1组为6.9个月。截至2023年11月20日，T-DXd组 50例（19.5%）患者仍在接受治疗，T-DM1组仅余10例（3.8%）患者。T-DXd的中位随访时间为43.0个月，T-DM1的中位随访时间为35.4个月。

长期随访疗效结果显示：

mPFS：T-DXd vs T-DM1为29.0个月 vs 7.2个月（HR，0.30 ; 95%CI，0.24-0.38）；36个月PFS率为 45.7% vs 12.4%。

图2. T-DXd与T-DM1的PFS

mPFS2（从随机分组到下一线治疗进展或死亡时间）：T-DXd vs T-DM1 为 45.2个月 vs 23.1个月（HR，0.53 ; 95%CI，0.41-0.68）。

图3. T-DXd与T-DM1的PFS2

mOS：T-DXd vs T-DM1为 52.6个月 vs 42.7个月（HR，0.73 ; 95%CI，0.56-0.94）；24个月OS率为77.5% vs 70.1%，36个月OS率为67.6% vs 55.7%。

图4. T-DXd与T-DM1的OS

ORR：T-DXd vs T-DM1 为 78.9% vs 36.9%。其中，完全缓解率（CR）为12.6%和4.2%；部分缓解率（PR）为66.3% vs 32.7%。

中位缓解持续时间（DoR）：T-DXd vs T-DM1为 30.5个月 vs 17.0个月。

图5. T-DXd与T-DM1的DoR

长期随访安全性方面：

任何级别治疗相关不良事件（TEAEs）：T-DXd vs T-DM1为99.6% vs 95.4%。

≥3级药物相关TEAEs：T-DXd vs T-DM1 为58.0% vs 52.1%。

图6. 总体安全性表现

因药物相关TEAEs停止治疗：T-DXd vs T-DM1为 22.6% vs 7.3%。T-DXd主要的停药相关TEAE是肺炎（6.6%）、间质性肺病（ILD，5.4%）；T-DM1主要的停药相关TEAE是肺炎（1.5%）和血小板降低（1.5%）。

图7. 导致停止治疗的药物相关TEAEs

由于T-DXd的中位治疗时间远长于T-DM1，故在安全性评价需矫正时间因素，通过测量暴露调整发生率（EAIR）可解释两组间持续治疗的差异。

任何级别TEAE的EAIR：T-DXd vs T-DM1为0.53 vs 1.10。

≥3级TEAE的EAIR：T-DXd vs T-DM1为0.31 vs 0.60

ILD/肺炎的EAIR：T-DXd vs T-DM1为0.09 vs 0.04

左室心功能不全或左室射血分数（LVEF）降低的EAIR：T-DXd vs T-DM1为0.02 vs 0.02

图8. T-DXd与T-DM1的EAIR

截至2023年11月20日，药物相关的间质性肺病(ILD)和/或肺炎：T-DXd vs T-DM1为16.7% vs 3.4%。其中T-DXd组4.3%为1级事件，11.7%为2级事件，0.8%为3级事件。自上次数据截止日2022年7月25日以来，T-DXd仅报告了4起新裁定的ILD事件，均为2级。两组均未见4-5级ILD事件。

左室心功能不全或左室射血分数（LVEF）降低：T-DXd vs T-DM1为 4.3% vs 1.5%。

图9. T-DXd治疗相关ILD的发生状况

研究讨论

对于经治的HER2阳性乳腺癌患者，DESTINY-Breast03研究长期随访结果与既往保持一致，T-DXd较T-DM1在ORR、PFS、OS方面具有显著意义的疗效改善，且安全可管理。此次分析首次公布了两个治疗组的mOS，显示T-DXd较T-DM1改善约为10个月，死亡风险降低约27%。mPFS方面，T-DXd约为T-DM1的4倍，与前期分析一致。T-DXd组近一半患者在3年时无进展，超过40%的患者在4年时无进展。研究者认为上述PFS表现已超过CLEOPATRA研究中 ^[1] 曲妥珠单抗帕妥珠单抗一线治疗的mPFS（18.7个月）和4年PFS率（＜40%）。DESTINY-Breast03研究mOS也达到了52.6个月，是目前二线抗HER2治疗的最长mOS，接近CLEOPATRA研究的双靶一线治疗结果 ^[2] 。不同研究间的OS对比应该慎重解读，研究设计或试验后的治疗方法可能均会对OS产生影响。在EMILIA研究完成以来，已有多项抗HER2治疗的药物获得批准。DESTINY-Breast03研究中患者进展以后的交叉用药并不在该研究的设计范围之内，可能对OS产生了影响，因此即便在该研究的T-DM1组，mOS也达到了42.7个月，同样超过了EMILIA中T-DM1的表现。

在试验后的临床环境中，T-DM1组有64例患者（32.3%）接受了T-DXd治疗。值得注意的是，对于该人群的敏感性分析显示，T-DXd较T-DM1的OS改善超过1年。此前的DESTINY-Breast02研究 ^[3] 已经证实了在T-DM1治疗进展后应用T-DXd带来了生存获益，而DESTINY-Breast03研究则展示了更好的生存表现，提示T-DXd在早期应用可能带来更好的疗效。

在安全性方面，DESTINY-Breast03研究的长期随访进一步证实了T-DXd长期应用的持续可控，到数据截止点，仍接受T-DXd治疗的患者较T-DM1更多。虽然T-DXd组任何级别、≥3级的TEAE较T-DM1更多，但T-DXd的中位持续治疗时间是T-DM1的2.5倍及以上，经过对时间予以矫正后的EAIR方面T-DXd低于T-DM1，且长期应用未发现新的安全信号，从而证实了T-DXd与T-DM1相比，具有更好的获益-风险特征。

DESTINY-Breast03研究目前对于PFS、DoR、ORR的分析均为研究者评估，而非BICR评估，因此尚欠缺正式的统计分析对比。该研究在两个队列OS方面的HR比较仅为探索性分析。由于删失患者的存在，该研究尚需更长的时间来探索更精准的OS水平。研究者表示预计下一次数据公布时将有更成熟的研究结果。

研究者指出当前分析结果支持了OS方面T-DXd较T-DM1所取得的获益优势，T-DXd组中超过三分之二（67.6%）的患者在3年后仍然存活，是目前二线及其后治疗中最长的OS报道结果，与前期研究一致，进一步夯实了其长期生存获益。T-DXd安全可管理，更长时间的随访并未发现新的安全信号，也未观察到累积毒性。此外，T-DXd对MBC患者（DESTINY-Breast09）更早线应用的长期疗效分析也正在进行，值得期待。

专家点评

特邀华中科技大学同济医学院附属协和医院赵艳霞教授围绕本次发表的文章给与点评，以指导临床实践。

本次公布的延长随访OS获益数据，进一步证实了T-DXd作为HER2+mBC的二线方案。T-DXd治疗组OS数据达到52.6个月，显著优于T-DM1组，且整体的安全性可管理，随访时间的延长并未观察到累积毒性。回顾2024 ASCO最新报道的数据，T-DXd助力患者达到长生存获益有迹可循。2024 ASCO年会上公布的汇总分析 ^[4] ，纳入DB01、DB02和DB03的研究中接受T-DXd治疗达到最佳应答的患者，长期生存与之具有相关性。结果表明，汇总分析中获得ORR的患者，PFS和OS显著延长，尤其是CR的患者，具有更长的PFS和OS，这也表明获得CR的患者，复发风险相对更低，更有可能实现长期生存获益。

2024版的CSCO和CBCS指南中 ^[5,6] ，HER2+mBC二线可选的治疗方案包括T-DXd、吡咯替尼+卡培他滨、T-DM1。NCCN指南中二线方案为T-DXd ^[7] 。国内指南基于不同的经济条件、医保情况和循证医学证据，HER2+mBC二线优选、可选方案与国外指南不同。从DB03研究、PHOEBE研究、EMILIA研究的入组人群和 PFS、OS获益情况分析。DB03研究纳入更符合当前实际临床的人群，即HER2+mBC晚期一线双靶经治人群，稳定性脑转移人群。T-DXd相较于对照组T-DM1取得更长的且具有统计学意义的显著的PFS和OS获益。因此，从患者的全程管理角度而言，为使得患者生存获益，HER2+mBC二线可选择T-DXd。

赵艳霞教授

华中科技大学附属协和医院

医学博士、主任医师、副教授、硕士生导师

中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会委员

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青年专家

中国医师协会肿瘤分会乳腺专委会委员

《Nature Medicine》丨DB03研究OS更新：T-DXd治疗HER2阳性转移性乳腺癌长期生存分析

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