EGFR突变型晚期NSCLC患者，目前的标准一线治疗方案为EGFR-TKI，临床可选择的药物包括：吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼和阿法替尼。随着2017ASCO最新公布的ARCHER1050研究和今年计划公布的FLAURA研究，未来二代EGFR-TKI Dacomitinib和三代EGFR-TKI奥希替尼是否会进军一线治疗？对于EGFR突变型晚期NSCLC，我们该如何合理选择 一线治疗药物，并实现最优化全程管理呢？一代EGFR-TKI：十年验证，效价比高
一代EGFR-TKIs开启了晚期NSCLC靶向治疗的新篇章，自IPASS研究开始，多项Ⅲ期临床试验证实，一代EGFR-TKIs 对于EGFR突变晚期NSCLC疗效确切，中位PFS为9-13个月，安全性和耐受性良好。作为首个被证实在EGFR突变人群中疗效优于化疗的TKI药物，吉非替尼在华上市12年来，帮助中国晚期肺腺癌患者的总生存从14.1月提高到33.5月。随着2017年2月吉非替尼纳入全国医保乙类目录，价格可及性增强，吉非替尼将帮助更多肺癌患者提高临床获益。关于一代EGFR-TKI之间对比，CTONG0901等研究显示，厄洛替尼与吉非替尼在疗效和安全性方面无显著差异。
二代EGFR-TKI：疗效与副作用的博弈
2017 ASCO大会上公布的ARCHER 1050研究，是首个头对头比较二代EGFR-TKI Dacomitinib和吉非替尼一线治疗EGFR突变晚期NSCLC的Ⅲ期临床试验。
结果显示， Dacomitinib 较吉非替尼PFS延长， ORR无差异（74.9% vs 71.6%），目前OS数据尚未成熟。Dacomitinib组3度及以上不良反应发生率较高，如皮疹（13.7%），腹泻（8.8%），甲沟炎（7.5%），其中有1例腹泻患者死亡。
此外，Dacomitinib组有66%患者需进行剂量调整，吉非替尼组剂量调整比例仅为8%。患者报告的生活质量方面，两组症状改善相似，Global QoL 吉非替尼组有显著优势。
ARCHER 1050首次证实了Dacomitinib较一代药物（吉非替尼）在PFS上有优势，但Dacomitinib是否会成为一线治疗的优选？我们仍需理性看待。第一，Dacomitinib 副作用大，患者耐受性差，需进行剂量调整的患者比例高。主要研究者Tony Mok教授在报告中指出，在观察到PFS获益的同时，应该留意其副作用。美国宾夕法尼亚大学的Yanis Boumber点评时也提出“尽管这一结果鼓舞人心，但其显著副作用在一定程度上降低了其吸引力，在为这类患者作出最佳选择时要慎重”。第二，Dacomitinib用于 CNS转移患者的疗效尚不明确，ARCHER 1050研究入组人群排除了脑转移的患者（不确定Dacomitinib血脑屏障的透过能力），而EGFR突变型患者CNS转移发生率较高，这类患者亟需有效的治疗手段。第三，目前该研究的OS数据还未公布，PFS上的获益能否最终转化为OS，答案未知。最后， Dacomitinib耐药分子机制还不明确，耐药后T790M比例及后续治疗策略尚需探索。
另一个二代EGFR-TKI阿法替尼，目前已获批用于EGFR敏感突变型晚期NSCLC一线治疗。在阿法替尼对比吉非替尼一线治疗EGFR敏感突变NSCLC的IIb期研究(LUX-Lung7)中，两组中位PFS分别为11.0 月vs 10.9月。两个药物对比来看，阿法替尼与Dacomitinib虽同为二代EGFR-TKI，两者不良反应相似，但PFS差异明显，阿法替尼一线治疗中位PFS在11个月左右（Lux-Lung 3和Lux-Lung 6）, 低于Dacomitinib 14.7个月。同样观察到，ARCHE1050研究中，Dacomitinib在第5个月时PFS曲线分开；而Lux-Lung 7研究中，阿法替尼与吉非替尼的PFS曲线在第12个月时从分开。
三代EGFR-TKI：有望进军一线治疗
奥希替尼是新一代不可逆性EGFR-TKI，选择性作用于EGFR 敏感突变和T790M耐药突变。2017年3月奥希替尼获CFDA批准用于EGFR-TKI治疗后进展，T790M突变的局部晚期或转移性NSCLC治疗。III期临床AURA3研究显示，奥希替尼中位PFS优于化疗（10.1m vs. 4.4m），是EGFR-TKI耐药后T790M阳性患者的的标准治疗。2017ASCO会议公布的AURA3脑转移亚组显示，奥希替尼对脑转移也有很好的疗效，奥希替尼组CNS的ORR为70%，而化疗组仅为31%。BLOOM研究显示， EGFR突变型NSCLC 软脑膜转移患者，奥希替尼ORR达43%。本研究目前仍在继续进行，期待奥希替尼为CNS转移患者带来更多获益。
2016年ELCC公布了AURA研究中60例一线治疗患者的数据， 奥希替尼一线治疗中位PFS达19.3 月，展现了奥希替尼一线治疗令人期待的前景。目前奥希替尼对比一代EGFR-TKI一线治疗EGFR突变晚期NSCLC的III期研究（FLAURA）已完成入组，期待今年大会结果公布。基于奥希替尼既往一线治疗的良好数据，和其在CNS转移上的优势，大会点评专家言论预测，未来奥希替尼有望进入一线治疗，为患者带来更优的治疗方案。
优化EGFR突变型晚期NSCLC的全程管理
随着ARCHER 1050研究结果的公布，Dacomitib有望提供新的一线治疗提选择，未来EGFR突变型晚期NSCLC患者一线治疗，应如何进行优化选择？首先，应兼顾药物的疗效和安全性；其次，综合评估药物的效价比，患者利益和价值需求，及治疗成本等等。此外，从全程管理的角度出发，考虑到患者耐药后的治疗选择，以OS延长为最终目标。 未来FLAURA研究数据公布，奥希替尼有可能成功进入一线治疗领域，定义新的治疗格局。
版权属肿瘤资讯所有。欢迎个人转发分享。其他任何媒体、网站如需转载或引用本网版权所有内容须获得授权且在醒目位置处注明“转自：肿瘤资讯"
