美国FDA药品指导原则全生命周期管理探讨与启示

2020年7月1日，我国正式实施的《药品注册管理办法》规定: “从事药物研制和药品注册活动，应当遵守有关法律法规、规章、标准和规范; 参照相关技术指导原则，采用其他评价方法和技术的，应当证明其科学性、适用性”，“国家药品监督管理局药品审评中心等专业技术机构，应当根据科学进展、行业发展实际和药品监督管理工作需要制定技术指导原则和程序，并向社会公布”。在药品研发、注册、生产、监管、检验核查等过程中，指导原则兼具监管依据和技术要求的双重职能，完善指导原则的全生命周期管理有助于形成科学、公开、透明和社会参与的标准体系[1]。美国FDA制定指导原则历史可追溯至1902年，现已运行1个多世纪。美国FDA于1997年出台了良好指导原则管理规范(good guid-ance practice，GGP)[2]，并在2000年写入联邦法规21CFR10.115，从法规层面明确指导原则的性质和效力，规范制(修)订过程。美国FDA在2011和2023年相继发布报告总结美国FDA和各中心GGP阶段性实施进展[3-4]，计划进一步优化形成最佳指导原则制定规范(best practices for guid-ance，BPG)。本研究构建了美国FDA已发布指导原则的形成和更新轨迹数据集，结合美国FDA各中心经验，梳理指导原则启动、起草、审查发布和更新等现状，为我国指导原则全生命周期管理提供可借鉴的思路。

1.1 资料筛选和处理

本研究构建美国FDA指导原则自草案状态后的发布、修订历程数据集。筛选和处理过程见图1。

1.2 草案状态后的发布、修订历程追溯

有归档号码且归档良好: 通过该归档号码下的通知(notice)内容和时间获取以下信息。①首次发布草案时间。②首次终版时间。③后续是否修改。④后续修改是否征求意见及其时间。⑤最新终版时间。无归档号码或归档较差: 阅读指导原则网页概要信息和文本内容，以“draft” “finalized” “updated” “superse ded”等关键词检索获取以上5个信息。

单独统计撤回(withdraw)或废弃(obsolete)的指导原则(以下简称“撤废”)。2019年起，美国FDA定期审查指导原则检索界面，确保所有有效的指导原则都已公开，旧版本已删除[4]。2010年前，根据21CFR10.115(n)，美国FDA在联邦公报(federal register)上公布上一年度撤废的文件[5]。2010年后，美国药品评价与研究中心(Center for Drug Evaluation and Research，CDER)、生物制品评价和研究中心(Center for Biologics Evaluation and Research，CBER)等机构将撤废的指导原则更新在各自主页中。

结合作者构建的指导原则数据集，根据 21 CFR10.115和2011年发布的《FDA良好指导原则管理规范: 提高效率和透明性》(以下简称“2011年GGP报告”)及2023年发布的《FDA最佳指导原则制定规范报告和计划草案》(以下简称“2023年BPG报告”)梳理美国FDA对指导原则启动、起草、审查发布和更新等现状。

2.1 基本情况

21 CFR10.115(a)和21 CFR10.115(b)明确了指导原则的概念，即“以美国FDA相关行政人员以及相关业务申办主体为适用对象，以所监管产品的设计、生产、制造、检测的流程、内涵、评价、法律审查等为内容的文件”，排除了非指导原则的文件类型，如美国FDA内部流程、机构报告、向消费者或健康专业人士提供的信息文档、期刊、媒体采访、警告信、备忘录等。21 CFR10.115(d)规定指导原则不具有法律效力，具有非强制属性。21 CFR10.115(c)将指导原则进行分级，1级指导原则的内容具备以下特征: ①对法律或监管要求做出初步解释。②解释政策的重大改变。③复杂的科学问题。④极具争议的问题。2级指导原则为阐述现有政策或对现有政策微调的文件，21 CFR10.115(g)为2级指导原则分别设置了不同的制定过程(见表1)。21 CFR10.115(i)规范了指导原则的形式和要素，包括标注“Guidance”和“不具有法律效力”字样、制定的机构、使用对象、发布日期、对哪些指导原则进行了替代或更新、当前版本状态等。

2.2 指导原则的启动与撰写

美国FDA设置多种渠道将利益相关者纳入指导原则选题过程。21CFR10.115(f)允许利益相关者建议指导原则主题或直接提交指导原则草案; 每年美国FDA在联邦公报或各中心网站上发布下一年度指导原则制(修)订计划，利益相关者可评论或建议新制(修)订方向; 用户付费法案也提供给利益相关者参与下一年度遴选指导原则主题的机会。

指导原则发布数量排名前5位的中心占所有发布指导原则机构的84.7%，见表2。35.7%的指导原则由多个机构(最多为7个)联合发布，联合发布通常为根据法律或联邦法规制定的指导原则。美国FDA认为影响指导原则制定的因素较多，包括对相关中心/办公室工作人员纳入不足或过度、未能清晰划分责任或角色、各参与成员信息不对称等。自2011年GGP报告发布后，CDER、器械和辐射健康中心(Center for Devices and Radiological Health，CDRH)、监管事务办公室(Office of Regulatory Affairs，ORA)等机构计划将指导原则制定过程标准化，使用通用模板发布结构化信息满足GGP要求。2018年颁布员工手册指南4103[6]，确保相关机构充分参与到药械组合产品指导原则制定和审查过程中。

2.3 优先级

美国FDA各机构决定指导原则制定优先级的考虑因素包括: ①是否属于公共卫生主题。②指导原则发布后是否有利于节约监管或行业资源。③是否已接近法定期限等。各机构利用管理软件或者数据库平台跟踪指导原则的制(修)订进度。

2.4 审查

1级指导原则由中心内部办公室层级、中心层级和其他相关机构审查，2级指导原则仅需在主导或者其他相关机构层级审查。为解决多轮、循环审查等问题，美国FDA实施了全机构战略，鼓励遵守审查和审批时间表，通过及时沟通、限制多级审查或酌情下放职能等加快指导原则发布。为简化审查过程，CDER新药办公室(Office of New Drugs，OND)在2018年着重开发了篇幅在10页内针对特定疾病研究的指导原则，CDER要求多个相关办公室同时审查审批(见图2)。

2.5 征求意见与实施

征求意见是利益相关者参与的重要途径之一，公开征求意见的时间约3个月。美国FDA结合反馈意见修改草案，必要时延长征求意见时间甚至发布新草案[21 CFR10.115(g)和21 CFR10.115(2)]。经统计，第1次发布时未征求意见的为258个，占已终版指导原则的34.7%。GGP实施后，第1次发布未征求意见草案占比下降至26.7%，第2次更新未征求意见在更新状态指导原则中比例较高，为69.4%，与2023年报告结论一致。根据法律法规要求制定的指导原则、小企业合规指导原则倾向于直接实施(15个指导原则中有13个未征求意见)。

2.6 发布终版指导原则

截至2024年6月1日，共1004个有效的指导原则，草案(262个)和终版(742个)比例约1∶3，废止文件177个。尽管美国FDA将指导原则进行了分级，但近80%的指导原则未公开标注级别。除2020和2021年之外，其余每年发布的指导原则数量均保持较高水平(见图2)。2018年发布数量较多，原因是当年大量发布了针对特定疾病研究的指导原则。1998年发布了11个良好临床实践(good clinical practice，GCP)相关指导原则，主要为应对GCP合规要求(1996年ICHGCP E6指导原则定稿[7]，随后联邦法规中与GCP相关内容相继更新[8-10])。

早前美国FDA内机构仅为起草和发布草案的过程设置了里程碑，但未对从草案到形成终版的过程设置时限。2011年GGP报告发布后，CDRH计划在征求意见结束3年内定稿、撤回或重新开放征求意见，5年内对全部草案定稿; OCE确保任何指导原则处于草案状态的时间不超过3年。在当前为草案状态的262个指导原则中，处于3年内(2021年及以后起草)的比例为37.4%，处于5年内的比例为49.6%。在当前为终版的742个指导原则中，首次征求过意见的指导原则(483个)，从草案到终版处于3年内的比例为67%，处于5年内的比例为85.9%，考虑2011年GGP报告发布后制定的指导原则，则二者比例分别达77%和96%。

2.7 定期审查

21 CFR10.115(k)要求美国FDA定期审查现行有效指导原则的适用性，应在法律法规修订时及时更新。2011年GGP报告发布后，CDER实施了一项计划定期审查指导原则的适用性; 2020年CBER撤废了多个与血液制品监管相关的指导原则; CDRH计划在2025年前评估使用超过10年的指导原则的适用性。

当前为草案状态的指导原则(262个)中，曾经有过终版状态的占8.0%; 当前为终版的指导原则(742个)中，存在过版本更新的指导原则为97个，占13.1%。美国FDA共撤废177个指导原则，每年撤废数量不同，撤废最多的年份如2013和2020年均为24个，反映了两中心审查行动的结果。撤废的指导原则中排名前列的主题为临床-医学、血液制品、临床-抗生素、行政程序。除了4个未能查阅到起草时间的指导原则外，其余指导原则使用时间见表3。若仅统计撤废行动(1998年)之后发布的指导原则，则中位数约为10年。

2.8 归档方式

同一归档号码文档下保存同一指导原则历史制(修)订通知和历次版本。21 CFR10.20要求了应当公开的文件类型，《信息自由法》(Freedom of Information Act，FOIA)和21 CFR20.63等法律法规限制了可公开的内容。归档内容包括: ①通知(notice)介绍了指导原则发布背景和目的。②指导原则的历次版本。③支持性材料(supplement material)。④机构收集信息需求(agency information collection requirement)涉及指导原则中对利益相关方信息收集的申请。⑤公众寻求延长征求意见时间的请求。⑥相关会议记录。⑦公众意见等。

同一归档号码文档下包含多个相关指导原则的情况，包括: ①主题相似的指导原则，如同一类药物的各阶段研究指导原则。②指导原则及其问与答。③药物开发工具(drug development tool)类指导原则。④用户付费法案计划的主题等。美国FDA的考量包括: ①便于利益相关方了解一个主题的框架及相关各指导原则间关联，也便于监管方交叉引用。②简化公众评论过程和负担，有助于监管方了解公众对相似主题文件的整体考量。③促进同一类程序提交要求、流程的标准化，增加一致性。

虽然近期美国FDA各机构加强指导原则制(修)订时限监控，但探究除因资源限制或优先级问题推迟更新或形成终版之外的原因和背景仍可为我国指导原则管理提供启发。本研究关注2类指导原则，第1类是长期处于草案状态未定稿的指导原则，第2类是频繁更新的指导原则。考虑信息可得性(处于草案状态下的指导原则只有再次修订或终版后再次修订为草案，才可通过通知内容得知修改原因; 处于终版状态下的指导原则只有再次修订且征求意见，才可通过通知内容得知修改原因)和工作量，本研究追踪了下列指导原则的修订背景和过程: ①首次终版状态与草案状态间隔长于5年的指导原则(69个)。②曾经有过终版状态并再次更新的指导原则(51个)。