【肺同凡响第1期】忆中德肺癌论坛往昔岁月，谈免疫潜能展肺癌免疫化疗未来

               

苏春霞

教授

同济大学附属上海市肺科医院
博士、副主任医师、副教授、博士研究生导师
上海市抗癌协会肺癌分子靶向和免疫治疗专业委员会 秘书长
上海医学会肿瘤分会 青年委员
中国老年学和老年医学学会肿瘤康复分会精准医学专委会 常委
中国抗癌协会肿瘤药物研究专委会 委员
中国医促会胸部肿瘤分会 委员
《Journal of Thoracic Disease》 青年委员
上海同济大学医护青年联谊会 理事
《European journal of cancer》 杂志特邀审稿人
《Annals of oncology》 杂志特邀审稿人

               

周彩存

教授

同济大学附属上海市肺科医院肿瘤科主任
中国临床肿瘤学常务理事
中国医促会胸部肿瘤分会主任委员
中国医师协会肿瘤分会常务委员
中国抗癌协会肺癌专业委员会常务委员
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会副主任委员
上海市抗癌协会肺癌分子靶向与免疫治疗专业委员会主任委员
上海市抗癌协会肺癌专业委员会副主任委员
上海市医学会肿瘤学会副主任委员

               

常建华

教授

医学博士、主任医师
复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科副主任
复旦大学附属肿瘤医院肺癌防治中心副主任
中国研究型医院学会分子肿瘤与免疫治疗专委会副主任委员
中国医药教育协会肺部肿瘤专委会常务委员
中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会委员
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会委员
中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会委员
中国临床肿瘤学会小细胞肺癌专业委员会委员
中国临床肿瘤学会抗血管生成专业委员会委员 
上海抗癌协会分子靶向及免疫治疗专业委员会副主任委员
上海抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会常务委员
上海市抗癌协会胸部肿瘤专业委员会委员及化疗专业委员会主任

               

王凯

教授

教授、主任医师、博士生导师
浙医二院呼吸内科副主任、肺癌诊治中心常务副主任
中国医药教育协会肺癌专业委员会副主任委员
中华医学会呼吸病学分会青年委员会 委员
中华医学会呼吸病学分会肺癌学组 委员
浙江省医学会呼吸病学分会 委员
浙江省医学会呼吸病学分会肺癌学组 副组长 
浙江省抗癌协会肺癌专业委员会 委员
浙江省151人才工程第二层次培养人员
浙江省杰出青年基金获得者
浙江省青年联合会 常委

主持人：苏春霞教授

参与讨论的专家：周彩存教授、常建华教授、王凯教授

忆往昔，看今朝——畅谈中德肺癌论坛

苏春霞教授：大家好，我是同济大学附属上海市肺科医院肿瘤科医生苏春霞。第九届中德肺癌论坛在上海隆重召开，非常荣幸应肿瘤资讯邀请参加圆桌讨论会，并采访国内肺癌领域的著名专家，他们是来自同济大学附属上海市肺科医院的周彩存教授、复旦大学附属肿瘤医院的常建华教授和浙江大学医学院附属第二医院的王凯教授。中德肺癌论坛历经9年风雨，已成为肺癌领域国际会议的标杆，周教授作为历届论坛中方的执行主席，请您首先回顾一下中德肺癌论坛的历程，分享一下您对本届论坛的期许。

周彩存教授：中德肺癌论坛的建立源于10年前我在德国的一次会议。当时，我遇到德国海德堡大学的Manegold教授，他知道我毕业于同济大学，而同济大学建立之初是由德国医师创办，经攀谈，双方都想为肺癌治疗的发展尽一份力，中德肺癌论坛由此诞生，最初，论坛委员会由四人组成，除我以外，还包括吴一龙院长、德国的Manegold教授和Pirker教授。

事实上，第一届中德肺癌论坛也在上海召开，参会人数有300-400人。此后，历届会议参会人数逐年增加，今年达800人。而且中德不只是中国和德国，还有中国和欧洲。与会人员除中方和德方的知名肺癌专家外，还有很多其它欧洲国家的肺癌专家，如奥地利、瑞士、英国、爱尔兰、意大利、荷兰以及来自澳大利亚等地的专家，可谓中外荟萃，且每届会议均有10-20名以上的外籍专家参加。中德肺癌论坛覆盖内容很广泛，从肺癌早期诊断、早期治疗，到化疗最新进展和靶向治疗等等，而且每年会议都有一个较为侧重讨论的肺癌主题。

一直以来，中德肺癌论坛都有良好的组织，有来自欧洲和中国的优秀讲者，还得到了像礼来公司等外企的大力支持。这些为中国肺癌的学术交流做出了卓越贡献。

苏春霞教授：感谢周教授的精彩分享。尊敬的王凯教授，您也是国内肺癌领域的知名专家，正如周教授所言，中德肺癌论坛已然是中欧肺癌论坛，您对今年会议的哪一部分内容最感兴趣？

王凯教授：正如周教授所说，中德肺癌论坛已经成为国际知名品牌会议。今年的会议可谓大咖云集、群贤毕至，会议内容也非常丰富，如肺癌诊治热点及最新进展，这些都会是参会者感兴趣和值得学习的内容。

纵观当前研究热点，我认为大家最为感兴趣的内容，如肺癌免疫治疗，Christophe教授的演讲会为我们带来很多提示，对以后的临床和研究工作可能有所帮助。除热点外，一些非热点的内容也应关注，众所周知肺癌的靶向治疗和免疫治疗将非小细胞肺癌诊疗水平大大推进，但有些肺癌因为目前还未获得非常好的治疗手段 ，我们可能需要更加关注，譬如小细胞肺癌和神经内分泌肿瘤等。因此，王洁教授关于小细胞肺癌治疗方面的演讲应加以关注，可能会对我们有更多的提升和帮助。

苏春霞教授：感谢王凯教授。尊敬的常教授，您是我们上海本地的知名教授，您也见证了中德肺癌论坛的整个发展过程，请您分享一下对论坛的总体印象？

常建华教授：正如周教授所介绍，中德肺癌论坛的发展是中外合作、学术交流的典范。过去中国医师到国外参加会议，现在中德肺癌论坛吸引了很多外国医师来中国参加，既有走出去也有引进来，形成良好的交流平台。在肺癌靶向治疗时代，亚洲具有一定优势，譬如患者多，所以在很多方面走在欧美前面，这当然会吸引国外同行加入交流。今年的中德肺癌论坛还开辟了护理专场，说明会议覆盖范围越来越大，影响力也越来越大，本次能够参加会议，与大家一起交流非常荣幸。

释放免疫治疗潜能，免疫联合化疗的未来发展

苏春霞教授：感谢常教授。近些年免疫治疗的研究进行得如火如荼，Keynote-024研究确定了高选择人群可一线免疫单药治疗，Keynote-021队列研究数据表明免疫治疗也可联合培美曲塞+卡铂方案，王凯教授您对这个研究结果有什么分享？

王凯教授：Keynote系列研究大家都非常关注，其中021研究对临床有很大的指导意义。该研究是一项II期多队列研究，肺癌队列研究主要入组驱动基因阴性的非鳞癌患者，根据PD-L1＞1%作为分层，随机分入培美曲塞+卡铂（化疗组）或培美曲塞+卡铂+派姆单抗（联合免疫治疗组）。化疗组治疗4个周期，培美曲塞维持治疗；联合免疫治疗组应用派姆单抗治疗到2年。研究共入组患者120余例，主要研究终点是客观缓解率（ORR），该研究初步结果于去年发表在《Lancet Oncology》杂志上。这项研究结果非常振奋人心，联合免疫治疗组的ORR达到55%，而化疗组只有29%；联合免疫治疗组PFS也更具优势，而且联合免疫治疗组的安全性值得信赖；不良反应和3级以上不良反应的发生率无明显增加，二组因为药物不良反应导致停药的比例非常接近。

今年的ASCO会议上该研究结果进一步更新，增加了5个月的随访资料。从更新的结果看，化疗组患者后续约75%进入PD-1/PD-L1免疫节点抑制剂治疗，联合免疫治疗组的客观缓解率增加到56.7%，化疗组达到30%；免疫治疗组的DOR还没有达到中位值，化疗组达16个月左右；联合免疫治疗组的PFS进一步延长，OS目前尚无结果，但1年的OS率超过70%，化疗组超过60%。这些更新的数据结果仍非常鼓舞人心。

该研究给我们提示，在未来的治疗中，对于非鳞、无驱动基因突变肺癌患者，在化疗基础上联合免疫治疗可能是非常好的治疗策略，效率可翻倍，其它指标如PFS、OS也不错，值得期待。后期的大规模III期研究Keynote-189中会进一步观察到派姆单抗联合培美曲塞+卡铂治疗的情况。

苏春霞教授：感谢教授的精彩分享。免疫治疗时代，我们不再满足于免疫单药治疗，开始探索免疫与各种治疗的联合，尤其是免疫联合化疗，免疫联合放疗，免疫联合抗血管生成药物，甚至免疫联合靶向治疗都在不断的探索当中。但是至今为止，免疫联合化疗方案是唯一获批在一线治疗中使用，那么免疫治疗与培美曲塞联合，它们之间深层次的机理如何？请常教授谈谈您的看法。

常建华教授：首先，这种联合治疗的疗效能够达到1+1>2，非常让人期待。该联合方案能够获批，是因为免疫治疗单药效果不错，传统化疗的效果也不错，二者联合的疗效更佳不错。从简单的机理来讲，免疫治疗主要通过T细胞杀灭肿瘤，如果通过前期化疗、放疗，先把一部分肿瘤杀灭并释放抗原，就能更好的激活免疫系统，增加免疫治疗的疗效，达到治疗效果最佳，未来需要探索更深层次的内容。

其次，目前靶向治疗疗效已经很好，但还需要克服一些瓶颈，如耐药等。而其它治疗，如化疗、PD-1/PD-L1免疫节点抑制剂等，其有效率仍不能满意或有待提高，如何达到更好效果？联合是非常好的途径，不过联合治疗既要保证疗效增加，又要毒性反应不明显增加。未来，这种联合治疗的研究会有很多，现在正在开展的有纳武单抗联合化疗，刚才王凯教授分享的派姆单抗联合化疗作为一线治疗，且类似研究中国也在参加，目前也得到较好的疗效。

此外，PD-1/PD-L1免疫节点抑制剂与CTLA-4的联合研究也正在进行，不过这些治疗对中国患者起到何种作用仍需进一步的数据说明。总之，无论患者还是医师，都非常期待革命性的研究结果，为肺癌治疗带来更大进步。

苏春霞教授：感谢常教授。免疫治疗是肺癌治疗领域很重要的治疗手段，但作为临床医师，究竟如何根据肿瘤和患者的特征进行个体化用药？譬如什么时候选择单药免疫治疗，什么时候联合治疗？请周教授谈一下您的经验。

周彩存教授：免疫治疗虽然很热，但免疫治疗能够把所有的治疗策略全部取代吗？我觉得目前来说还为时过早，放疗和化疗在当代肿瘤治疗中的地位依然很重要。免疫治疗也存在精准问题，现有的免疫二线治疗数据很多，多数情况下PD-1/PD-L1免疫节点抑制剂优于多西他赛。但需要注意的是，在EGFR突变患者二线和三线治疗中，免疫治疗并不优于化疗，即在靶向治疗群体，尤其不吸烟患者中，二线化疗的地位仍然很高，这一点必需明确。

免疫治疗已成为标准的二线治疗，是否可成为标准的一线治疗？

就目前而言，这绝对不是一个最明智的治疗策略，譬如Keynote-026研究纳入了PD-L1＞5%的患者，结果无论是PFS还是OS，免疫治疗都没有超越化疗，也就是说以5%作为分界点不可行。那＞50%时可不可以？众所周知，Keynote-024研究结果显示派姆单抗优于化疗，无论PFS、OS还是缓解率均优，且安全性也很好，但这一结果由白种人得出，是否适合亚洲人仍有待探讨。因此，白种人以PD-L1＞50%免疫治疗——派姆单抗作为一线治疗的标准是可行的，但亚洲人是否可行仍需临床研究进一步确认。

如果Keynote-024临床研究在亚洲患者中依然获得成功，又能解决多少患者的临床问题？

实际上受益患者并不是很多，譬如中国腺癌患者50%有EGFR突变，余下患者中1/4为PD-L1高表达，这意味着只有15%-20%的患者可能受益，这些患者一线可能使用免疫治疗，但现有证据只支持白种人PD-L1高表达患者，亚洲PD-L1高表达患者的证据缺乏。

既然很小的群体可从免疫一线治疗中受益，群体能否扩大呢？最简单的策略就是免疫+化疗，免疫+抗血管生成治疗或免疫+免疫治疗。实际上免疫联合化疗已做了很多尝试，无论是纳武单抗、派姆单抗还是阿替唑单抗，都有与化疗联合的研究。从研究中可见的有趣现象是，培美曲塞+铂剂+免疫治疗的缓解率最高，纳武单抗、派姆单抗和阿替唑单抗结果一致，这说明免疫联合化疗并不是随便搭配，培美曲塞+铂剂可能比较好。

Keynote-021研究的最关键亮点在哪里？

即，该研究终点ORR几近翻了一倍，由单用化疗的29%提高到55%，同时PFS延长（单用化疗组PFS为8.9个月），实际上这一群体的化疗疗效也不差，而联合免疫治疗则PFS可达13个月，超过一年的结果令人鼓舞，这显示联合治疗存在疗效协同作用。

我个人对这项研究最感兴趣一点在于，它做了进一步的探索性分析。结果表明，PD-L1阳性和阴性患者的缓解率分别是54%和57%，没有差别，这说明这种治疗策略是广覆盖的，无论PD-L1是否阳性均有很好的治疗效果，因此美国FDA批准其一线治疗的适应症。鉴于上述研究，免疫治疗+培美曲塞+铂剂的联合治疗值得进一步关注，我国也在做相关研究。

吉西他滨+铂剂有没有机会？

不知道，但现有研究表明，鳞癌患者使用免疫治疗+吉西他滨+铂剂的缓解率也有提高，所以在鳞癌患者中这个方案值得探索。以此类推，紫杉醇+铂剂联合免疫治疗也值得探索。事实上这些研究都值得关注，若免疫治疗+培美曲塞+铂剂治疗研究在中国获得成功，那么33%-40%的腺癌患者可以获益。

突变患者如何处理？

首先，靶向治疗为先。那么靶向联合免疫治疗是否可行？曾有几个研究针对EGFR突变、PD-L1阳性的患者，采用免疫治疗联合靶向治疗，结果缓解率没有提高，CR率也未增加，DCR无改善，PFS无明显延长。为何如何？主要原因是安全因素问题，很多患者无法耐受治疗毒性。因此，目前适合靶向治疗的群体未来仍然以靶向治疗为主，在很后线的情况可能需要免疫治疗。以上是我的一些治疗策略，随着发展还会有不断补充和发展。

苏春霞教授：感谢三位教授的精彩分享。中德肺癌论坛历经9年考验，已然成为肺癌治疗领域的品牌会议。让我们大家一起聚焦肺癌领域热点事件，共同探索肺癌领域的未来发展前景，一起享受这场学术盛宴。