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如何看待mRNA肿瘤疫苗？

同写意 · 公众号 · · 2022-12-22 18:59

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肿瘤创新药研发是医药行业中最引人注目的赛道。一方面是因为肿瘤治疗难度重重，医药界都在集中力量攻克这个堡垒，使得近年来涌现出很多的新技术；另一方面是因为肿瘤治疗需求繁多，几乎代表着最大的一块增量空间，符合医药长期投资注重增量的逻辑。

mRNA肿瘤疫苗就是特别符合增量逻辑的一项新技术。

首先，我们知道，肿瘤细胞并非外来物种，它源起于人体自身。在长达5年-20年的不断复制、分裂过程中，人体的健康细胞可能产生超过10000种突变，我们检测出肿瘤组织中的突变，如果针对它们设计靶向疫苗，那么大约有15%−20%的突变会具有免疫原性，成药的空间充足。

其次，mRNA肿瘤疫苗，尤其是新抗原疫苗，非常适合早线治疗（辅助或者一线）。早期阶段时，肿瘤体积小，负担也小，同时肿瘤细胞还没有建立好各种各样的耐药机制。而且在早期阶段，功能正常的免疫T细胞也比晚期时要更多，所以患者在手术后直接接种mRNA肿瘤疫苗，可有足够的T细胞被诱导出免疫反应，筛选并消灭掉体内残余的肿瘤细胞。当其它肿瘤新药都要从末线患者开始艰难往前推进，mRNA肿瘤疫苗则能直接覆盖辅助治疗/一线治疗的人群，市场规模上拥有爆发的潜力。

这几年，在mRNA技术协助人们更好地应对新冠病毒及其各种变异的同时，mRNA技术本身包括它的规模化生产制造也在快速成熟，从新冠疫苗中赚取的大量资金也为mRNA肿瘤疫苗的研究注入了一剂强心针。

按BioNtech创始人的说法“我们在mRNA肿瘤疫苗领域已经取得突破”。若从技术上说，在mRNA疗法领域，难度从小到大的依次有预防性疫苗、肿瘤疫苗、肿瘤内免疫治疗、局部再生疗法、全身分泌和细胞表面治疗、全身细胞内疗法、吸入性肺部治疗。可见，肿瘤疫苗的技术难度并不算很大，而且BioNtech和Moderna都已经在难度更高的疗法上开始布局先锋项目。

这也是BioNtech创始人的信心来源，在被BBC问到“肿瘤疫苗是否‘还有可能’无效”，图雷西认为“不会。我们所了解的关于免疫系统的一切，以及我们肿瘤疫苗的结果，原则上都表明了疫苗可以诱导杀伤性T细胞，我们可以引导它们。”

那我们就来看看mRNA肿瘤疫苗已经有了哪些突破。

积极的进展

有意思的是，目前进展最快的都是个性化新抗原肿瘤疫苗。BioNtech和Moderna均有处于2期临床的项目。

不同于处理新冠疫苗时两家都采用的LNP（脂质纳米粒）递送方式，在肿瘤疫苗的递送上，Moderna仍然采用LNP，而BioNtech则采用了脂质复合物（LPX）的递送方式，避免了后续的专利纠纷。虽然递送材料有所不同，但是就目前的结果看，两种方式都是比较安全的，耐受性良好，不良反应通常级别较低且可逆。

BioNTech的主推项目——BNT122（RO7198457）已有两个临床进入2期，分别是，一线联合K药治疗黑色素瘤和联合化疗辅助治疗结直肠癌。

吸取之前在1b期试验中发现的单药治疗的问题：mRNA肿瘤疫苗虽然诱导出了特异性免疫反应，但是却不能很好地转化为肿瘤缩小，使得总体缓解率ORR仅为8%。所以，BioNtech后续再开展的项目都采用了联合治疗的策略。

于是，在最新的BNT122联合阿替利珠单抗（PD-L1）与化疗，辅助治疗胰腺导管腺癌的试验中，我们看到了积极的1期临床结果。在术后9.4周接种了BNT122的16名患者中，50%（8/16）的患者能够诱导出新抗原特异性T细胞。在中位随访时间为18个月时，获得免疫反应的患者中位RFS（无复发生存期）尚未达到，未获得免疫反应的患者的中位RFS为13.4个月。可见获得新抗原特异性免疫反应患者的无复发生存时间显著长于无疫苗激发免疫反应的患者，这与BNT122治疗后免疫应答患者中观察到大量且持久的T细胞扩增相关。

Moderna也有一款个性化肿瘤疫苗mRNA-4157目前在2期临床，这是从2016年开始就与默沙东共同合作开发的。

mRNA-4157编码了34 种肿瘤新抗原，目前在2期临床探索联用K药对比单独K药治疗手术后辅助治疗黑色素瘤。黑色素瘤是一个门槛，如果它的疗效不好，那其他类型肿瘤的成功概率则会很低。今年2月份时，默沙东放弃了同期合作的另一款mRNA肿瘤疫苗，但是保留下mRNA-4157，即有分析师调高了对它的预期。

就在前日，该2b期临床读出了积极的结果，mRNA-4157联合K药可以明显改善无复发生存期（RFS），并能显著降低III、IV期黑色素瘤患者手术后的复发或死亡风险达44%。

以上这些研究都证明了注射个性化肿瘤疫苗确实能诱导出特异性的免疫反应，而且与其它免疫疗法，如PD1/PD-L1,联合使用时,可能获得更好的临床效果，并且耐受性非常好。

向更难挑战

除了上述研究，人们对mRNA技术还有更多的期待，期待它能解决传统药物形式下“难以成药”、“不可成药”的靶点难题。因为mRNA肿瘤疫苗的检验，可能会给我们带来有关靶点的新认识。

早在2018年，Moderna就和默沙东开始合作靶向KRAS的通用肿瘤疫苗mRNA-5671（V941）。这款疫苗同时携带KRAS的G12D、G12V、G13D、G12C四种突变的抗原RNA编码，几乎覆盖了NSCLC、结直肠癌和胰腺癌中80-90%的KRAS突变可能性。

但是今年2月份，默沙东则将mRNA-5671的权益全部退还给Moderna，由默沙东主导的1期临床试验目前查看也已经处于完成状态。

即使在2021年5月，FDA加速批准了全球首款靶向KRAS G12C的小分子索托拉西布(Sotorasib)。但是KRAS的临床安全性数据总是给人很悬的感觉，而且上周Mirati公布的KRAS G12C药物Adagrasib联合K药治疗NSCLC的数据也让市场大失所望。所以说，虽然我们并不确切知道默沙东放弃mRNA KRAS疫苗的原因，但假如有效果方面的考虑，或许KRAS这个靶点应该被重新审视。

同样在今年2月份，Moderna宣布增加一个新的检查点肿瘤疫苗管线，可以同时表达IDO和PD-L1抗原的mRNA-4359。

IDO也是一个很有争议的靶点。在发现CTLA4、PD1/PD-L1的同一时期，科学家们就发现了IDO（吲哚胺2,3-双加氧酶）可参与免疫耐受过程，并且当时发现IDO在其它组织中很少表达，敲除IDO的小鼠也不会产生自身免疫疾病，所以当年预期IDO抑制剂的副作用可能更低。于是乎，多家药企下场参与研发。

如今，PD1有多风光，IDO就有多黯淡。Incyte的epacadostat联用K药治疗晚期黑色素瘤未能明显改善PFS；Newlink的Navoximod联用阿替利珠单抗总体应答率只有10%，被Genetech退回；iTeos的EOS200271由于疗效存疑，也被辉瑞终止合作。

这些失败可能是化合物分子的原因，但也可能是靶点自身的问题。而后一种情况明显是人们对IDO感到悲观的原因。那Moderna逆势探索IDO和PD-L1抗原mRNA肿瘤疫苗，也有可能会给我们带来关于IDO靶点的新认识。

— 结语 —

陈旧的技术只能在存量里内卷，先进的技术善于开辟新的战场。即使在挑战难题的过程中可能失败，但是这些都不妨碍Moderna和BioNtech利用临床数据去迭代升级它们的技术平台。所以，现在mRNA肿瘤疫苗的开发关键可能已不在技术，而在于临床上如何更好地结合其它疗法达到更好的治疗效果，它可能会比我们预想的更早获得应用，引爆新一轮的投资热潮。

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