Plus深度报道 | 复旦特聘教授施扬获2017年中国国际科学技术合作奖

2017年度国家科学技术奖励大会于1月8日在人民大会堂举行，国际知名的华人表观遗传学家，复旦大学生物医学研究院特聘教授、美国艺术与科学院院士、哈佛大学医学院终身教授施扬获得了中华人民共和国国际科学技术合作奖。

（图片来自央视网）

（图片来自复旦大学）

2017年度中华人民共和国国际科学技术合作奖有7位获奖者，他们是美国凝聚态物理学家厄尔·沃德·普拉默、乌兹别克斯坦生物有机化学家肖开提·萨利霍夫、美国理论物理学家张首晟、英国聚合物加工专家菲利普·戴维·寇茨、瑞典气候学家陈德亮、美国表观遗传学家施扬以及美国土木工程学家保罗·斯潘诺斯。

施扬教授本科毕业于上海第一医学院（复旦大学医学院前身），于纽约大学获得博士学位，普林斯顿大学完成博士后工作。1991年起任哈佛大学助理教授，2004获得哈佛大学终生教授，2007年受邀于贺福初院士，双聘回国创建了复旦大学生物医学研究院，引进多位高端人才，建成了表观遗传研究中心，2014年获批上海市教委重点实验室，2016年获批科技部示范性国际合作基地。

施扬教授致力于表观遗传研究已逾26年，他在表观遗传领域的突出贡献有目共睹。发现了首例去甲基化酶LSD1（Cell 2004），结束了长达40多年关于“组蛋白上的甲基化修饰是否可以被酶催化去除”的争议，被Cell评为过去40年的25个里程碑式的发现之一。此后他还发现了大量 JMJC类的去甲基化酶和组蛋白甲基化酶识别子。2015年，他又首次在真核生物（线虫）中鉴定到DNA腺嘌呤甲基化（Cell 2015），拓宽了科学界对表观信号调控以及识别机制的认识。

在病毒学领域中，他的成果建立了关键病毒蛋白与表观遗传调控的联系。从腺病毒致病蛋白E1A出发，鉴定了其相互作用蛋白CtBP，YY1以及CBP/p300，明确了它们在染色质上对表观遗传信号调控的重要机制；还发明了基于DNA载体的RNA干扰技术，该技术目前广泛应用于哺乳动物基因功能的相关研究中。

施扬教授已发表24篇Nature和Cell论文（其中14篇为第一作者和通讯作者论文），共发表SCI研究性论文190篇以上，综述28篇，总他人引用数超过28000次，h指数高达82（数据来源：Google Scholar）。

自2011年至2017年， Epigenetics Retreat 已主办七届，累计参会人次近 1000人。共邀请来自哈佛大学、耶鲁大学、芝加哥大学、UCSD、UCLA、北大、清华、复旦等国内国外的50多个研究组。历届邀请到的主题演讲者（Keynote Speaker）包括耶鲁大学许田教授（2011年）、冷泉港Adrian Krainer教授（2012年）、UCSD的付向东教授（2012年）、时任 GSK全球副总裁的Pearl Huang博士（2012年）、北京大学邓宏魁教授（2013年）、芝加哥大学何川教授（2014年）、裴钢院士（2015 年）、诺华全球副总裁李恩博士（2015年）、中科院生物物理所副所长许瑞明教授（2016年）、UCLA/同济大学的孙毅教授（2016年）、北京生命科学研究所的王晓东教授（2017年）等人。在会议过程中的交流讨论，促进了大量研究工作的顺利进展与合作完成。

少基础、缺少人才。复旦大学前瞻性地将表观遗传列为未来10年的重点发展方向，以双聘模式引入施扬教授，创立了表观遗传学中心。由于施扬教授的突出领导力，复旦大学汇聚了一支高水平的表观遗传学研究队伍，陆续引入1名杰青、5位青年千人、2位上海市千人，并培养了杰青3名、长江特聘教授4名以及优青3名，973以及重大专项首席6名，上海市优秀学术带头人2名、“谈家桢生命科学创新奖”获得者2名等。其中，徐彦辉（ Cell 2013，Nature 2014，Nature 2015 ），蓝斐（ Cell 2016, PNAS 2015, Mol Cell 2014 ）等人在近几年的研究成果引人瞩目。施扬领衔的表观遗传学中心已为国内招募并培养了大量人才。

该中心在施扬教授的带领下，还逐渐摸索出了一套科学有效、可以推广的科研管理体制。包括党政联合会下的院长负责制，以PI为主的治院方针，聚焦于国家重大战略发展和人民健康需要的关键课题；现设有国际学术委员会，确保基地的研究方向和内容与国际接轨并具备前瞻性；还设有院士以及首席科学家办公室，鼓励以团队形式或整合力量申请国家重大科技项目。

除了立足于复旦大学建成高水平研究中心，施扬教授还兼任北京大学、清华大学以及中科院多院所的国际评估以及引才委员会委员，为多类院校的人才梯队建设做出重要贡献。借助复旦大学以及自身影响力，积极开展学术交流活动，举办表观遗传峰会“Epigenetics Retreat”，自2011年至2017年， Epigenetics Retreat 已举办七届，累计参会人次近 1000人。共邀请来自哈佛大学、耶鲁大学、芝加哥大学、UCSD、UCLA、北大、清华、复旦等国内国外的50多个研究组。历届邀请到的主题演讲者（Keynote Speaker）包括耶鲁大学许田教授（2011年）、冷泉港Adrian Krainer教授（2012年）、UCSD的付向东教授（2012年）、时任 GSK全球副总裁的Pearl Huang博士（2012年）、北京大学邓宏魁教授（2013年）、芝加哥大学何川教授（2014年）、裴钢院士（2015 年）、诺华全球副总裁李恩博士（2015年）、中科院生物物理所副所长许瑞明教授（2016年）、UCLA/同济大学的孙毅教授（2016年）、北京生命科学研究所的王晓东教授（2017年）等人。在会议过程中的交流讨论，促进了大量研究工作的顺利进展与合作完成。

历届 Epigenetics Retreat 照片集锦

2016年，国内的表观遗传学发展已接近国际一流，在此契机上，施扬与中科院的朱冰共同组织了2016年亚洲冷泉港染色质生物学、表观遗传学与转录大会，召集了海内外600多名专家、学者、研究生参会，包括表观遗传学的奠基人Danny Reinberg，Bob Kingston等人。是冷泉港会议迄今为止参与人数最多的会议，显示出我国表观遗传学领域的盎然生机。

施扬教授自2007年在复旦建立实验室以来，带领其研究团队在表观遗传学领域做出了许多杰出的工作， 合作以来共同发表SCI高水平文章15篇，总影响因子175.7，总引用次数超过 900 次（数据来源：Google Scholar），单篇最高影响因子 28.710。创下了赫赫战果。

与复旦蓝斐团队合作首次提出了“增强子过度活化态”理论，阐明了过度活化态增强子受到组蛋白甲基化水平调控，并揭示了其活性失控导致肿瘤发生的机理，适用于乳腺癌、前列腺癌等多种癌症，是一种普遍存在的癌症恶化转移机制。

该研究的完成解决了增强子研究中一系列未知的科学问题：

• 首次提出了增强子过度活化态理论。 在此之前，领域中通常认为增强子活化后由H3K4me1和H3K27Ac共同标记，并只存在这一种表观修饰状态。而本工作发现大量活化增强子可转变为H3K4me3和H3K27Ac所标记的活性更高的过度活化态增强子。

• 揭示了过度活化增强子的负调控方式。 本研究发现识别子RACK7和去甲基化酶KDM5C蛋白复合体，识别并动态调控活化增强子区域的H3K4me1和H3K4me3平衡，以控制正常的增强子活性。

• 证实了H3K4me3可存在于增强子区域。 此前认为H3K4me3修饰主要发生在转录起始区，亦是区分启动子和增强子的主要方式之一。而本研究证实了H3K4me3可出现在大量过度活化的增强子区域，修正了领域内对该修饰的认识。

• 揭示了RACK7和KDM5C突变导致肿瘤发生的机制。 本研究发现RACK7和KDM5C控制着细胞内绝大多数超级增强子的活性，其功能缺失可导致增强子以及下游多类原癌基因的过度活化，并促使乳腺癌和前列腺癌细胞的迁移浸润能力增加。阐明了RACK7和KDM5C突变在肿瘤中的致病机制，并为开发该类肿瘤的个性化治疗方案提供了新思路。

图为施扬教授、蓝斐教授、石雨江教授与实验室成员的合影

RACK7调控活化增强子及其失活造成肿瘤发生及转移的工作模型和文章首页

发现了组蛋白变体 H3.3 甲基化信号的特异性识别子 BS69，并揭示了其调控RNA剪切、内含子保留的机制。（Mol. Cell 2014，PNAS 2015）。

在染色质运动参与调控细胞状态及命运方面， 取得突出合作成果。 深入研究了UHRF1、 NONO等多个表观遗传修饰相关蛋白，在DNA甲基化调控、细胞周期调控、干细胞自我更新等方面发表了一系列高水平的文章（Cell Rep. 2016, MCB 2013, PNAS 2012, Mol. Cell 2011)。

施扬教授前瞻性和开创性的工作极大地拓展了表观遗传学以及染色质生物学领域的研究，改变了人们对表观遗传动态调控的认识，并对生物医药产生了深远的影响。他的研究成果对于肿瘤恶化以及转移有重要的临床指导价值。

施扬教授与另两位国际著名学者于2008年在美国波士顿成功共同创始Constellation Pharmaceuticals（美），现已有两类表观药物（EZH2和BRD4）进入FDA临床一期。在复旦促进“诺华—复旦成果转化联合实验室”的建立；正在整合复旦，清华的科研成果以及润诺公司的转化优势，积极筹建以去甲基化酶为靶标的生物制药平台；此外，复旦表观遗传学中心的蓝斐教授正在与中国药科大学查晓明副教授共同开发可逆性的LSD1药物。

在临床相关科研方面，施扬教授积极与多类临床学科开展合作。他分别于2012年2月和2016年11月与复旦附属儿科以及中山医院签约成为双聘教授，尝试用表观遗传新思路理解肿瘤转移、脑胶质瘤、肝癌、先天性心脏病以及心血管病等多类疾病的发生发展规律。

施扬教授不仅通过自身科研引领了一批高端科研成果的完成，还为国内表观遗传学领域的学者营造了积极的科研合作环境，推进了我国表观遗传学科的整体建设。更为重要的是，在他的影响下，越来越多的后起之秀已经成为科技创新洪流中的中流砥柱，在中华民族的伟大复兴事业中发挥着举足轻重的作用。施扬教授获得中国国际科学技术合作奖，实至名归。在此，我们向施扬教授表示最诚挚的敬意和祝贺！