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参数放行是GMP高级阶段

E药研发  · 公众号  · 药品  · 2018-11-02 00:00

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“参数放行”指的是在严格实施GMP体系的基础上,根据监控生产全过程所获得的信息,以及灭菌工艺验证的数据资料,对产品的无菌保障进行评价,以确认达到药典规定的无菌保障水平,从而替代成品无菌检查的放行系统。


由于参数放行在我国仍属于一种新的无菌保证放行系统,在实施过程中,无论从管理理念,还是从操作技术上,都需要企业从基础做起,需要在提高管理水平与人员素质的同时,投入大量的人力和物力,对产品生产全过程进行细致透切的研究、设计,形成完备的生产质量保障体系,并在生产过程中严格执行,以实现控制目的。而从药品生产和质量管理的角度考量,参数放行将是未来部分制药企业的发展方向和与国际接轨的基础。


关于参数放行的实施,我们首先要清晰地了解以下几个问题:


问题1:参数放行与GMP的关联性


GMP管理强调的是过程控制和验证以及全员管理,是保证生产高质量产品的质量管理体系,GMP的实施,可将人为的差错控制到最低,防止药品被污染和降低质量。而参数放行强调的是质量风险管理,形成从设计到生产、放行的完整体系,通过系统控制,尽可能降低或杜绝系统风险对产品质量的影响,保证产品质量的稳定性。


参数放行的实施离不开生产过程中各关键参数的控制,采用经过充分验证的灭菌工艺来生产无菌产品,只要对生产过程实施可靠的监控,确保关键参数达标,就能获得比无菌检查更可靠的无菌保证结果。因此,只有在实施GMP规范要求的前提下,才有条件考虑实施参数放行;同时,要在GMP基础上监控药品生产过程的关键参数体系,只有关键参数符合预设标准时,才能判定产品合格。


参数放行体现了药品质量控制“以过程控制为重心”的基本理念,把对质量控制从事后控制转化为事前控制和事中控制,这恰恰体现了GMP的精神实质。所以说,参数放行是GMP的深化结果,是GMP的高级阶段。


问题2:参数放行和GMP的区别


一方面,参数放行系统要求建立更具针对性的细化和可量化的控制指标体系。这需要针对产品的研发、设计和生产的各个环节,以及可能发生的特殊情况,运用风险分析工具,针对生产和质量控制的各种数据,开展不同层次和级别的风险分析,提出并制定全面和有针对性的降低风险的措施。


由于GMP条款的原则和要求,是对药品生产所做出的普适性的指标、而不是针对某具体产品,因此,相较于参数放行系统所做的具体、量化的指标、标准和操作规程,GMP规范要求显得更为原则和框架化。


更严格、更具体地规范了生产过程的每一步操作。参数放行在设备变更和工艺验证、人员配置、原辅料采购、生产环境、生产过程、灭菌工艺、灭菌设备的验证及再验证等各方面都提出了非常严格的、明确具体的规定。如对GMP规范中没有要求,或是仅提出原则要求的内容:灭菌时间的长度、产品放行责任人的设置及其具体职责规定、无菌保证水平、灭菌设备和工艺要求,甚至对生产人员的着装规定等方面,均作出了具体的要求。


此外,参数放行系统具有更严格的生产准入条件。需要有多年生产管理和质量控制的数据积累,要求产品的生产工艺和技术必须十分成熟,以及技术人员对工艺流程有透彻了解;要求建立包括高水平的微生物实验室和试验设备在内的、完备的无菌保证系统,并有完善的微生物鉴别系统和微生物菌种库,能对产品和环境中分离得到的微生物进行深入的溯源调查,能制备生物指示剂并测定其在不同产品中的耐热性参数。


问题3:参数放行是否带来更优效果


第一、由于各方面参数更加严格,参数放行的执行会有利于提高临床用药的安全性。比如目前所有的药品都采取抽检,在一项PDA无菌测试结果显示,当6万支/批产品中不合格概率达到1%时,抽检20支样品能够检测到无菌阳性的概率仅为18.2%,抽检40支发现不合格品的概率也只有33.1%。而只有不合格概率达到30%时,抽检20支发现的不合格率才能到达99.9%。这说明抽检合格只是统计学意义上的“合格”。药品质量保证不能依赖最终的产品检验,而是取决于生产严格的质量管理。参数放行正是制定执行更加严格的要求。


而从我国的参数放行试点的情况看,无锡华瑞公司自2005年实施参数放行依赖,迄今共生产26164批次产品,其中因参数放行关键参数之一的灭菌前微生物超标而报废了1批产品,而该批产品无菌检验是合格的;广州百特在5年实行中,对2万批次产品的无菌检验各合格率为100%,参数放行的合格率则仅为99.94%。这说明参数放行的控制标准严于无菌检验。


第二、参数放行能够提升GMP管理与执行水平。参数放行必须在企业具有严格和高水平的GMP管理水平之后方能实施,参数放行体现了药品质量控制以生产过程控制为中心的基本思路,将对无菌药物品的质量控制从“事后控制”前移到各关键的生产、控制环节;实施参数放行并不是简单地取消无菌检查,而是从原辅料开始就对微生物进行控制,并贯穿整个生产过程的各个阶段。利用对生产过程所涉及到的其他因素,比如设置、设备、仪器运转等形成的关键参数控制来确保现实产品的无菌保证。


问题4:参数放行需要的基础和条件


从参考参数放行在国际上的实施情况和在我国的试点实践可以看出,参数放行的实施必须建立在两大基础之上:一是最重要的基础是政策、法律的依据;二是技术水平与能力。参数放行需要多方面综合条件均达到较高水平才有可能实行,具体包括法律依据及政策环境、GMP管理规范及基础、技术水平及装备要求、社会及企业的诚信体系以及行业指导和政府的监管等等。


观点分享


全国实施药品GMP已进入一个新阶段,而普遍推行参数放行的条件目前可能还不具备,但是江苏华瑞、广州百特这两家企业的实践给我们提供了宝贵的经验。参数放行的实施和药品GMP相比,要求有更量化的控制指标体系,有更明确、更规范、更严格的操作规程,对于保证药品的质量和临床用药安全非常重要,无疑企业的产品成本也相应增加,所以在这方面我们希望政府有关部门给予一定的政策鼓励。


我认为,作为行业协会或者作为监管部门,对于参数放行在我国还是比较新的现状,要借鉴国际上比较成熟的经验,应该给予更多的指导。监管部门应研究和探索适应参数放行的监管方法,帮助企业完成试验中的要求,进一步提高药品质量管理体系,提高无菌产品的保障水平。——中国非处方药物协会会长白慧良


参数放行系统是一个具有较成熟、完善、严格的药品质量、监控、控制放行实施系统,这个系统与GMP有相同点,也有区别。要求只有关键参数符合预设的一些标准以后,才能判定产品的合格并且放行,因此,它比GMP规范有更加严格和具体的要求,它是细化和可量化的,对生产准入条件要求更高,对人员素质、设备等一些关键参数,也有更严格的要求和准入标准。


第一,可以降低无菌检验的风险,提高产品质量和临床安全性,事后的控制,前阶段各个生产关键环节。


第二,在基于GMP管理理念上无菌保障的防御系统,最终检验更科学、更安全可靠,促进GMP管理水平的提高。  


第三,具有很重要的学术研究意义,这方面可以提出很多我们以前没有考虑到的、很重要的学术价值。


由于参数放行与非参数放行产品在设计、生产和质量控制方面,具有明显差异,因此,建议价格主管部门从鼓励提升产品质量方面来考虑,对企业合理成本予以补偿,促进先进的生产方法的应用,对实施参数放行的企业及产品予以区别,也能充分体现了以价格为杠杆的引导企业技术进步的作用。——中国药科大学副校长陆涛


在电视上看到推介变频空调,说空调好在什么地方?是变频。那我们以后说药品“质量好在什么地方”时是否可以借鉴一下,可以向社会大众灌输一个理念,就是参数放行,无论医院其他行业还是老百姓都可以知道参数放行像变频空调一样,就是质量比较好的产品,对提高GMP,对参数放行的认知可能有更大的帮助。——中国药科大学教授 梁毅


实施参数放行的首要条件是能识别产品哪些是关键参数也就是把这些最根本的产品与产品质量相关的要素识别出来、设计出来,乃至在生产之前通过它的验证。因此,在设计产品的时候,首先对产品的密封有完美的设计,采用什么样的包装形式,在什么条件下可以保证完好,尤其在运输、储存过程当中密封完好性能不能保障,这些在产品设计的时候就已经规划好,在最苛刻的条件下进行验证,时间长度要覆盖整个产品的生产周期。我的体会是,在参数放行实施的过程中,能帮助我们有效降低产品的风险。——江苏华瑞质量管理部总监马涛


从2005年试点到现在,我们公司生产出将近27000批的产品,其中99.9%的产品通过了参数放行,有27个灭菌循环超过5万袋产品因为关键参数不合格被废弃,这里要说明的是,所有这些废弃产品都通过了无菌检查,这个结果说明,参数放行比无菌检测更为严格,放行程序也优于无菌检查放行程序,是全球公认的、经实践证明最好的无菌保障方法。我认为,对参数放行理念的推广,有助于提高整个行业的无菌保障水平,降低无菌和内毒素污染相关的不良反应和药害事件。——百特质量部高级经理姚燕平


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