半年一次，降脂水平至少80%；一次给药，持续降压长达半年… | 寡核苷酸疗法年度盘点

▎药明康德内容团队编辑

在即将过去的2024年，寡核苷酸疗法迎来重磅突破性进展，如靶向载脂蛋白C-III（APOC3）以降低甘油三酯的“first-in-class”反义寡核苷酸（ASO）疗法olezarsen首次获得美国FDA批准上市。 作为 生物医学领域研究的热点， 寡核苷酸疗法在心血管代谢、自身免疫性疾病、 癌症等重大疾病领域有着广阔的应用前景。

寡核苷酸疗法 的相关临床研究进展不少发表于权威医学期刊，如《新英格兰医学杂志》（ NEJM ）、《美国医学会杂志》（ JAMA ）等。《医学新视点》为您 盘点今年以来在医学权威期刊发表的相 关寡核苷酸疗法临 床研究（不含综述、病例报告等类型） ，以飨读者。

脂代谢异常被认为是动脉粥样硬化心血管疾病（ASCVD）发生与发展的致病性危险因素。脂蛋白(a)[Lp(a)]是近年来证据较多且备受关注的脂类相关因素之一，很可能是心血管残余风险干预的潜在靶点之一。 Zerlasiran是一种旨在降低机体Lp(a)生产的siRNA，可通过靶向降解LPA基因转录的mRNA来降低Lp(a)的产生。

发表于 JAMA 一项 1期研究 表明，以30天为间隔给予zerlasiran 200 mg或以60天为间隔给予zerlasiran 300 mg和450 mg， 在不同时间点内，可使Lp(a)浓度最大降幅超过97% （450 mg剂量），直到第201天开始逐渐减弱，Lp(a)浓度较基线分别降低60%、90%和89%。这意味着 zerlasiran能够在不频繁给药的前提下降低Lp(a)浓度，最高降脂效果近乎100%，且效果可维持近7个月，且安全性良好，患者耐受性佳 。

基于1期临床试验令人惊喜的结果，研究人员启动了zerlasiran的 2期试验 ，研究结果同样发表于 JAMA 。2期试验显示，无论是300 mg（16周或24周一次）还是450 mg（24周一次）的zerlasiran， 在用药36周内均可使Lp(a)水平降低至少80%，且首次给药后60周内均可观察到Lp(a)水平的持续降低 ，重复给药也未增加安全性问题，研究结果支持开展3期临床试验，以进一步验证zerlasiran的疗效和安全性。

甘油三酯水平升高与心血管事件和急性胰腺炎风险增加相关。APOC3和血管生成素样蛋白3（ANGPTL3）均是降低甘油三酯和减少心血管疾病的潜在治疗靶点。

Zodasiran 是一种针对肝脏中ANGPTL3表达的RNAi疗法 。发表于 NEJM 的一项研究显示， 每季度一针 不同剂量zodasiran可显著降低混合型高脂血症患者的甘油三酯水平，降幅最大可达63% （治疗24周时） ，此外zodasiran还同时降低了低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、载脂蛋白B、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）等指标水平，三者最大降幅分别为19.9%、10.9%和24.5%。

Plozasiran 则是一款靶向APOC3基因的siRNA疗法 ，在降低 混合型高脂血症 患者甘油三脂水平上也有着不俗的表现。发表于 NEJM 的研究结果显示， 每季度或半年一次的不同剂量plozasiran用药24周后，甘油三酯降幅在44.2%~62.4% 。在非HDL-C、载脂蛋白B和LDL-C水平方面，不同剂量plozasiran可达到的最大降幅分别为24.2%、19.1%和13.6%。此外，在 家族性乳糜微粒血症综合征 （一种严重的罕见遗传病，可能由不同的单基因突变所引起。患者具有极高的甘油三酯水平，通常超过880 mg/dL，进而导致各种严重的临床症状） 患者中， 使用plozasiran仅1个月后，其中位甘油三酯水平就显著降低至指南规定的急性胰腺炎风险阈值以下，治疗第10个月时，甘油三酯最大降幅可达80% 。为期12个月的治疗期间（每季度一次），患者的中位甘油三酯水平获得维持。该研究结果发表于 NEJM 。

Olezarsen为靶向APOC3 mRNA的反义寡核苷酸，可每月皮下注射一次 。发表于 NEJM 的 BRIDGE-TIMI 73a试验 结果显示，对于中度高甘油三酯血症合并心血管风险升高或重度高甘油三酯血症患者， 不同剂量的olezarsen均可显著降低甘油三酯水平，最大降幅可达60.9% 。治疗6个月时，接受olezarsen治疗的患者中均有较高比例人群甘油三酯水平＜150 mg/dL（正常参考值的普遍接受临床阈值）。

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