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清华大学徐江飞等 Science：发现自由基介导的点击-剪切反应

高分子科技 · 公众号 · 化学 · 2024-09-20 12:40

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近日，清华大学化学系张希教授课题组的徐江飞等人在点击-剪切化学方面取得重要进展。

长期以来，药物分子、生物探针、应用材料等功能分子体系的合成与构筑引起了科学家的广泛兴趣。2022年诺贝尔化学奖授予巴里·夏布莱斯（K. Barry Sharpless）、莫滕·梅尔达尔（Morten Meldal）和卡罗琳·贝尔托兹（Carolyn R. Bertozzi）三人，以表彰他们在点击化学和生物正交化学领域的突出贡献。点击化学旨在通过简单高效的化学反应，将不同的分子片段精准地连接起来，这样便可以简化合成过程，从而实现功能分子的高效创制。面对环境保护、绿色低碳等社会发展的要求，化学合成也在追求对于分子结构进行精准地调控，从而实现特定的功能。比如高分子材料的回收与再利用、药物分子的递送与靶向释放等，均需要对于特定的化学键实现选择性的切断，这类可控的断键反应称为剪切反应。如果一个点击反应和一个剪切反应能够被整合应用于调控同一个分子连接，其不仅能够快速高效地成键，也能够精确地断键回到起始反应物，这样一对“点击-剪切”反应有望为功能分子体系的构筑、编辑和调控提供有力的工具。

然而，将点击反应的产物进行剪切并回到反应物并不容易，这是由于点击反应往往有较大的热力学驱动力，生成的分子连接不易发生选择性的断键。比如常见的铜离子催化炔烃和叠氮之间的点击反应，其产物三唑环十分稳定，难以选择性地解离。如何能够构建既可以高效地连接又可以精确地解离的分子连接？

自由基介导的点击-剪切反应

这一研究起始于一个意料之外的发现。研究团队在探索吩噻嗪自由基的主客体化学性质时，发现该自由基在胺存在时可以发生快速的歧化反应，生成硫亚胺和吩噻嗪。反应进行得很快，并且除了这两个产物之外没有观察到其他副产物的生成。随后他们想到，如果在体系中加入一个合适的氧化剂，让吩噻嗪能够原位地产生自由基并与胺反应，就有可能高效地生成硫亚胺。结果表明，加入氧化剂N-溴代琥珀酰亚胺后，反应几乎定量地得到了硫亚胺产物，并且可以在数分钟内完成。另一方面，生成的硫亚胺在光照下具有生成自由基的性质，研究团队便尝试用紫外光激发硫亚胺发生断键。实验结果又一次出乎意料：硫亚胺不仅发生了断键，而且以几乎定量的方式，重新生成了吩噻嗪和胺。

研究团队基于硫亚胺的成键和断键，建立了吩噻嗪和胺之间的点击-剪切反应（见图）。吩噻嗪衍生物和一系列伯胺/仲胺在N-溴代琥珀酰亚胺氧化条件下可定量地生成硫亚胺，该反应在乙腈和水的混合溶剂中进行，在室温、空气环境中数分钟即可完成，对常见官能团具有较好的兼容性。点击反应制备的硫亚胺化合物可在380nm光照条件下发生剪切反应，硫亚胺键断裂继而定量转化为吩噻嗪和质子化的胺。机理研究表明，成键反应和断键反应均经由关键的吩噻嗪自由基阳离子中间体进行。这一自由基介导的点击-剪切反应可用于单氨基取代α-环糊精上氨基位点的可逆修饰，以及通过界面聚合构筑可解聚的聚合物，展现了反应的良好选择性和高效率。研究团队推测，一方面吩噻嗪自由基较高的活性使反应得以快速、定量转化，另一方面吩噻嗪自由基的持久自由基性质使得反应兼具较好的稳健性。因此，持久性自由基在构建点击-剪切反应中的巨大潜力值得进一步探索。

相关研究成果以“自由基介导的点击-剪切反应”（Radical-mediated click-clip reactions）为题，于9月20日发表于《科学》（Science）杂志。

清华大学化学系2020级博士生赵健韬为论文第一作者，副研究员徐江飞为论文通讯作者，张希教授对研究给予了悉心指导。研究得到国家重点研发计划、国家自然科学基金的资助。

论文链接：

https://www.science.org/doi/10.1126/science.adn2259

来源：清华新闻网

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