对于EGFR/HER-2插入突变非小细胞肺癌的治疗还束手无策？那请看过来吧

医脉通肿瘤科 · 公众号 · · 2021-08-27 19:05

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前言： EGFR/HER-2插入突变是仅次于19del及21L858R突变的存在，约占整个EGFR突变谱的2-4%，目前已经发现了有近百种不同的插入类型。由于插入突变导致的受体空间结构改变，存在很强的位阻效应，现有药物无法结合，因此，其有效治疗一直是临床的“老大难”问题。近几年，临床上出现了几款针对这一突变的有前景的治疗药物。

1 、分子流行病学

2-4%的EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者携带20外显子插入突变，是仅次于19del及21L858R的第三常见突变，该突变较常见于女性、不吸烟及腺癌患者中，但是，与19del及21L858R突变不同的是，该突变未发现有明显的种族差异。基线时，该突变脑转移发生率为23%-39%，与经典突变的比例同样相似。该突变位置同样位于EGFR的酪氨酸激酶域，但突变后的受体与ATP的亲和力并不发生显著改变，而是通过空间位阻效应，导致TKI类药物无法与其结合。

20 插入的分子结构

2 、一线 / 二线化疗

含铂双药化疗仍然是这部分患者的标准治疗手段。一项来自国家癌症中心、纳入165例患者的研究数据发现，这部分患者一线接受含铂双药化疗的中位无进展生存期（ PFS ）为6.4个月，与野生型患者在数据上相似。治疗前存在脑转移将显著影响患者获益，两者中位PFS分别为3.6个月和6.5个月；二线化疗的中位PFS为4.0个月，与野生型患者同样相似。而另一项基于国人的更大样本含量(n=119)的数据同样显示，培美曲塞或许应当作为化疗的优先选择，因为含有培美曲塞方案和非培美曲塞方案的治疗的中位PFS分别为5.5个月和3.0个月；含有培美曲塞方案的总生存期（ OS ）同样更长，分别为25.0个月和19.6个月。这一研究数据与另外一项回顾性研究结果基本相同，该研究中，含有培美曲塞治疗方案的中位PFS为6.2个月。就具体突变亚型而言，携带A767_V769dupASV突变的患者，OS相对更好。

两组的PFS

3 、 EGFR-TKI 类药物

一代TKI类药物 对20 插入几乎没有治疗活性。来自国家癌症中心的数据显示，这部分患者接受一代EG FR-TKI治疗的中位PFS仅为2.0个月，与安慰剂相差无几。但并非所有插入突变的患者对一代EGFR-TKI均无响应，少部分突变类型，如A763_Y7764insFQEA突变，对一代及二代药物敏感。

二代 TKI 类药物 对EGFR受体的阻断更为彻底，因此，二代药物治疗20插入突变的研究相对较多，但数据同样不理想。来自JTO的一项研究纳入了西班牙近700例携带非经典突变且接受阿法替尼同情用药项目的研究，70例携带20插入突变患者接受阿法替尼治疗的客观缓解率（ ORR ）为24.3%，展示了轻微的治疗活性；而另一项来自我国学者进行的II期研究旨在探索阿法替尼在HER2突变患者中的疗效(以插入为主，包括少部分点突变)。在研究的第一部分纳入的18例患者中，无任何患者观察到客观缓解，疾病控制率（ D CR ）为61.1%，中位PFS仅为2.76个月。尽管体外研究数据发现，阿法替尼联合西妥昔单抗对EGFR进行双重阻断可以提高疗效，但缺乏临床数据的支持。实际上，在经典突变领域中，两项前瞻性研究已经证实，该联合治疗策略并不可行。

阿法替尼治疗 20 插入的疗效

三代 TKI 类药物加量 治疗20插入患者同样有所研究。 2020年ASCO年会上，摘要号为9513的研究探索了奥希替尼加量的疗效及安全性。结果发现，21例患者，ORR为25%，中位PFS为9.7个月，中位缓解持续时间（ DOR ）为5.7个月。虽然中位PFS的数据非常吸引人，但是这项研究的数据解释需要非常小心，因为有两个不合理的地方：首先，中位DOR远远小于中位PFS。通常情况下，由于DOR仅仅纳入评估为完全缓解（ CR ）或者部分缓解（ P R ）的患者，而PFS则在此基础上还还纳入了评估为疾病稳定（ SD ）的患者，缓解程度越深，疗效通常越好，因此，应当是DOR大于PFS才对，或者至少两组数据相似。但本研究中，DOR远远小于PFS是非常不合理的，考虑到小样本研究的生存曲线往往呈现阶梯状而不是光滑的生存曲线，这提示中位PFS的估算可能并不稳健；其次，其ORR仅仅为25%左右，就可以产生近10个月的PFS，与常规规律不符。实际上，去年12月于Lung Cancer杂志发表的一项研究则发现，奥希替尼加量治疗这部分患者的ORR和DCR分别只有6.5%和53.2%，中位PFS仅有2.3个月，并未显示任何治疗效果，与前述研究结论截然相反。

三代药物加量的疗效

4 、新型靶向治疗

目前，在20外显子插入突变领域，有几款靶向治疗药物已经显示了一定的应用前景。

Poziotinib： 今年5月，EJC杂志发表了 poziotinib 治疗EGFR/HER-2插入突变患者的同情用药项目数据。这项研究共纳入2019年5月至2020年6月，30例在意大利纳入同情用药计划的携带EGFR及HER2第20外显子插入突变的患者，别有16.6%、36.6%和46.6%的患者一线、二线及三线接受 p oziotinib 治疗。发生于EGFR和HER2插入突变的比例分别为73.3%和26.7%。28例可评估疗效的患者，ORR为30%( EGFR/HER-2：22.7%/50%)，DCR为81%( EGFR/HER-2：77%/75%)，经过中位9.5个月的随访后，中位PFS为5.6个月，中位OS为9.5个月。但是， poziotinib的安全性令人担忧。该研究中，3级及以上不良反应发生率为66%，皮疹最为常见，发生率达到50%，另外，胃肠道反应、口腔黏膜炎及甲沟炎的发生率同样较常见，分别为31%、7%和3%，因不良反应导致治疗中断及剂量降低的患者占比分别为89%和76%。目前 ZENITH20研究正在评估低剂量 p oziotinib

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