尿路上皮癌（UC）是泌尿系统常见的恶性肿瘤之一，其发病率及死亡率较高。过去对于晚期UC，含铂化疗是传统的标准一线治疗方案，但是超过一半的患者对含铂化疗不耐受，因此研究者对于更有效、更具个体化的治疗方案的探索从未停止。近年来，随着靶向药物、免疫药物和ADC药物等在UC治疗领域的突破，各类联合方案的研究百花齐放，也为晚期UC患者带来了新的治疗希望。近日召开的2024年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会披露了一项MRG002-ADC与Pucotenlimab联合治疗局部晚期或转移性UC患者的I/II期研究最新成果，肿瘤资讯特邀该项研究PI——北京大学肿瘤医院郭军教授深入解读研究最新数据，并分享ADC药物在泌尿肿瘤领域的发展现状与研究进展。
北京大学肿瘤医院肾癌黑色素瘤内科
北京大学肿瘤医院副院长
中国临床肿瘤协会（CSCO）副理事长
CSCO黑色素瘤专家委员会主任委员
CSCO肾癌专家委员会副主任委员
CSCO免疫治疗专家委员会副主任委员
CSCO尿路上皮癌专委会 副主任委员
国际黑色素瘤研究联盟亚太地区主席
全球黑色素瘤专家委员会常务委员
北京大学肿瘤医院黑色素瘤及泌尿肿瘤内科为亚洲规模最大的黑色素瘤诊治中心和国内最具系统的泌尿肿瘤诊治内科。学科带头人郭军主任，任Melanoma World Society (MWS) 副主席及中国临床肿瘤学会(CSCO)副理事长兼秘书长等职务。牵头了绝大部分泌尿肿瘤与黑色素瘤的注册临床研究；他牵头的临床研究使得15个具有跨时代意义的抗肿瘤新药获的国家药监局批准上市，惠及众多患者。
MRG002-ADC与Pucotenlimab（PD-1抑制剂）联合治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌（UC）患者：一项I/II期研究的初步结果。
背景：近期研究表明，抗体药物偶联物（ADC）与免疫检查点抑制剂的联合使用可以为晚期UC患者带来生存获益。MRG002（HER2-ADC）和Pucotenlimab（HX008，一种PD-1抑制剂）在临床前研究中显示出增强的抗肿瘤活性和持久的抗肿瘤免疫。本项I/II期研究旨在评估联合疗法在一线化疗失败或不适合以顺铂作为一线治疗的mUC患者中的安全性和活性。
方法：在剂量递增阶段（I期），符合条件的患者被分配到MRG002 1.8mg/kg或2.2mg/kg Q3W的剂量组，与HX008 3mg/kg（最高200mg）Q3W联合使用。在每个剂量组完成10名患者的招募后，SMC根据初步数据决定RP2D，随后研究进入剂量扩展阶段（II期）。主要终点是安全性/耐受性和推荐的MRG002剂量；次要终点包括药代动力学、根据RECIST 1.1的客观缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。
结果：截至数据截止日期（2024年8月7日），共有38名HER2表达的mUC患者（19名男性，中位年龄67岁[43-77]）入组并接受了至少1剂联合治疗。大多数患者（31/38，81.6%）在局部晚期或转移性环境中未接受过系统治疗。30例（78.9%）为IHC 2+，3例（7.9%）为IHC 3+。未报告剂量限制性毒性，MRG002的推荐剂量为1.8mg/kg。对于33例可评估的患者中，客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分别为63.6%和90.90%，其中1例完全缓解（CR），20例部分缓解（PR），9例疾病稳定（SD）和3例疾病进展（PD）。在MRG002 1.8 mg/kg剂量组中，可评估患者的ORR和DCR分别为68.0%和92.0%。对于HER2阳性患者，可评估患者的ORR和DCR分别为70.6%（12/17）和94.1%（16/17）。治疗时间最长的患者PFS已经超过26.5个月，并且仍在进行中。截至截止日期，30例患者（78.9%）仍在接受治疗。对于入组患者，中位随访时间为8.6个月，12个月PFS率为71%（95%CI，44%，87%），12个月DOR率为100%。中位PFS和DOR未达到。
最常见的治疗相关不良事件（TRAEs）为1-2级，包括乏力（44.7%）、神经病变（50.0%）、腹泻（28.9%）、便秘（28.9%）、皮疹（28.9%）、脱发（39.4%）。有10名患者（26.3%）经历了3-4级TRAEs，仅有1名患者因TRAEs停止治疗（2.6%）。
结论：MRG002与HX008的联合使用在mUC患者中显示出有希望的疗效和可管理的安全性。与其他IO+ADCs的联合疗法相比，MRG002+HX008的3/4级毒性发生率较低，并且可以带来持久的无进展生存益处。这些数据表明，联合疗法可能成为mUC患者的一线治疗选择之一。安全性和疗效的进一步评估正在进行中。
中国制造，MRG002联合HX008为晚期UC患者带来显著获益
Q1：本次ESMO大会披露了MRG002联合HX008在局部晚期或转移性尿路上皮癌患者的I/II期研究的初步结果。作为该项研究的PI，您如何评价该项研究的初步结果？
郭军教授：在本届欧洲肿瘤学会（ESMO）年会上，我们公布了MRG002的最新研究成果。MRG002作为一种新型抗体药物偶联物（ADC），与已上市的国产程序性死亡蛋白1（PD-1）抑制剂HX008联合应用，展现出令人瞩目的疗效。该联合治疗方案的客观缓解率（ORR）超过了70%，疾病控制率（DCR）更是达到了90%以上。尤为引人注目的是，12个月无进展生存率（PFS）高达80%以上，这一结果无疑为尿路上皮癌的治疗带来了新的希望。
继RC48之后，MRG002有望成为下一个获得尿路上皮癌适应证批准的国产Her2 ADC。结合当前的PFS数据及预估的总生存期（OS），我们有理由相信，该联合治疗方案将为尿路上皮癌患者带来显著的临床益处。展望未来，尿路上皮癌的治疗选择将更加多样化，有效治疗方案的数量有望不断增加，为患者提供更多的治疗机会。
明日之星，MRG002在晚期UC中初露锋芒潜力无限
Q2：MRG002作为新一代HER2 ADC，您认为它具有什么样的药物特征，使其在晚期尿路上皮癌的治疗中能够取得令人惊艳的效果？
郭军教授：MRG002作为HER2 ADC药物，在尿路上皮癌治疗领域无论是有效率或疾病控制率都展现出了令人瞩目的成果。继RC48之后，MRG002有望成为国内HER2 ADC药物中极具前景的新选择。未来，MRG002与HX008等PD-1抑制剂的联合治疗方案，有潜力成为尿路上皮癌一线治疗的优选策略。随着临床研究的不断深入，预期MRG002将在尿路上皮癌的治疗中占据重要地位，为患者带来更为长期的生存获益。
Q3：ADC和免疫治疗的协同作用是基于怎样的机理？
郭军教授：在尿路上皮癌领域，ADC药物与PD-1抑制剂的联合应用已成为研究的热点，中国与国际同步在ASCO大会上报道了相关研究成果。2022年，国外报道了enfortumab vedotin（EV）联合帕博利珠单抗的结果，而中国则报道了RC48联合PD-1抑制剂的研究成果。ADC与PD-1抑制剂的联合治疗显著提高了ORR，并延长了PFS和OS，也因此EV和帕博利珠单抗作为尿路上皮癌的一线治疗方案已在欧洲和美国获批。中国也在积极进行ADC联合PD-1抑制剂一线治疗尿路上皮癌的临床研究，预计初步结果将于明年初公布。ADC药物，作为一种携带“核弹头”的导弹，通过将化学毒性直接送达到肿瘤局部，破坏肿瘤细胞并释放抗原，从而增强PD-1的抗肿瘤免疫反应，实现了1+1大于2的治疗效果。因此，ADC与PD-1抑制剂的联合治疗，至少在短期内，可能会成为尿路上皮癌治疗的新趋势，并在多种肿瘤治疗中展现出良好的效果。
深入探索，ADC将向更精准化、个体化治疗时代持续迈进
Q4：近年来ADC药物在尿路上皮癌治疗领域的势头突飞猛进，您如何评价ADC药物的发展？您对MRG002未来在尿路上皮癌中的应用有何期待？
郭军教授： 目前来看，ADC在尿路上皮癌治疗领域的研发与应用是比较成功的。国际上已有如EV和SG等ADC药物上市，而国内则有RC48等药物。MRG002作为一种新型的HER2 ADC，其临床研究结果预示着其有望成为尿路上皮癌治疗的新选择，我相信未来MRG002也会尽快上市。国内针对HER2 ADC以及NECTIN4 ADC等药物的研究进展迅猛，预示着尿路上皮癌治疗的未来可能呈现多样化的治疗方案。
在尿路上皮癌的一线治疗中，ADC与免疫治疗的联合应用，短期内仍将是研究的热点。随着国际治疗模式的变革，国内临床研究结果的出炉也将推动治疗模式的更新。未来，ADC在二线治疗中的应用，以及ADC之间的联合治疗，乃至ADC与免疫治疗后如何进行其他靶点的ADC治疗，都将成为研究的新焦点。在此过程中，MRG002作为具有潜力的HER2 ADC，预期必将在尿路上皮癌治疗领域占据一席之地，其未来发展充满期待。我相信随着越来越多的ADC以及免疫治疗的蓬勃发展，将会为尿路上皮癌患者带来更长期的生存和更大的获益。
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