【4179】周建娅教授：深入解读EGFR ex20ins突变NSCLC治疗药物的“排兵布阵”策略

肿瘤资讯 · 公众号 · 医学 · 2025-01-22 20:14

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EGFR突变是非小细胞肺癌（NSCLC）中关键的致癌驱动变异之一，EGFR 20 外显子插入（ex20ins）突变发生率居EGFR基因突变第3位，患者总体预后较差。因此，不断完善EGFR ex20ins突变NSCLC患者的诊疗方案对于提高该类患者的临床预后具有重要的意义。基于此，【肿瘤资讯】特邀浙江大学医学院附属第一医院的周建娅教授深入解读EGFR ex20ins突变NSCLC诊疗前沿进展及临床用药“排兵布阵”的经验。

周建娅

教授，博士生导师，主任医师

浙江大学医学院附属第一医院呼吸内科主任
浙江省呼吸系统疾病临床医学研究中心主任
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事，非小细胞肺癌专委会委员
中华医学会呼吸分会烟草病学组委员，医学伦理分会学组委员
浙江省医学会呼吸病学分会副主任委员
浙江省医师协会呼吸医师分会副会长
浙江省抗癌协会肺癌专委会委员，肿瘤标记物专委会常委
国家药监总局新药核查专员
美国约翰霍普金斯医院Sidney Kimmel癌症中心访问学者
主持国家自然基金3项，发表第一作者SCI论文10余篇，主参多项国际多中心临床试验

预后不佳，EGFR ex20ins突变NSCLC的曙光在何方？

EGFR ex20ins突变是继EGFR 19号外显子缺失突变（ex19del）和21号外显子L858R点突变（L858R）两大常见突变外EGFR的第三大突变亚型，在我国NSCLC患者中的发生率为0.3%-2.9%，而在所有EGFR突变中占比约为2%-5%[1]。携带该突变患者的预后通常较差，中位无进展生存期（progression-free survival, PFS）仅为EGFR经典突变患者的一半[2]。

底气十足，EGFR ex20ins突变NSCLC治疗药物破局而出

时代的风向标：指南更新

目前治疗EGFR ex20ins突变NSCLC临床常用的含铂方案化疗、传统EGFR-TKIs和免疫治疗中含铂方案化疗表现相对较好, ORR为25.7%，PFS为5.6个月[3]，治疗获益有限。随着众多靶向药物的临床试验数据陆续披露，2024版CSCO NSCLC指南[4]的一线推荐治疗方案除含铂类化疗（IA类证据）外，以III级推荐新增埃万妥单抗联合含铂双药化疗（ACP方案）作为EGFR ex20ins首个一线靶向疗法；NCCN指南同样优选推荐ACP方案用于EGFR ex20ins突变NSCLC的一线治疗。2024版CSCO NSCLC指南中后线治疗去除莫博赛替尼推荐意见，新增舒沃替尼作为含铂化疗后进展的EGFR ex20ins治疗方案，同埃万妥单抗以3类证据分别成为后线I和III级推荐治疗方案。

获批药物重磅研究解读

莫博赛替尼是一种EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI），其因Ⅲ期EXCLAIM-2试验研究未达到PFS的主要终点于2023年7月退市，也因此取消了2024 CSCO NSCLC指南中的推荐。

舒沃替尼也是一种EGFR小分子TKI，其治疗含铂化疗后进展的EGFR ex20ins突变NSCLC的二线适应症目前已获批，但其尚未获批治疗EGFR ex20ins突变NSCLC的一线适应症。舒沃替尼二线适应症的获批和获得指南相应推荐主要基于WU-KONG6研究，结果显示[5]，舒沃替尼二/后线治疗EGFR ex20ins突变NSCLC 的ORR为61%，mPFS为6.5个月。

埃万妥单抗是一种胞外靶向EGFR和MET的双特异性抗体，主要通过3个潜在的作用机制激发其抗肿瘤活性：配体结合抑制、受体降解、免疫细胞导向活性。埃万妥单抗联合含铂双药化疗（ACP方案）在2024年3月被FDA批准用于EGFR ex20ins突变NSCLC的一线治疗。ACP方案的FDA获批及纳入2024 CSCO NSCLC指南推荐均基于III期PAPILLON研究的结果。

PAPILLON研究结果显示[6]，ACP方案组和化疗组一线治疗EGFR ex20ins突变NSCLC 的中位PFS分别为11.4个月和6.7个月，18个月PFS率为31% vs 3%，降低60%的疾病进展和死亡风险，且曲线较早分离并随时间持续性打开。ACP方案是目前唯一经III期临床试验确证较标准治疗方案显著改善临床获益的一线方案，胞外靶向EGFR通路抑制ex20ins突变并显著提升肿瘤反应，其特异性激活免疫效应可带来潜在长期缓解及生存获益（“拖尾效应”）。从随机化开始至首次序贯治疗出现疾病进展或因任何原因引起死亡的时间（PFS2）获益趋势支持ACP方案一线使用；OS中期分析显示出获益趋势（HR 0.675）；至起效时间（TTR）（6.7周vs 11.4周），ORR（73% vs 47%）和缓解持续时间（DOR）（9.7 vs 4.4个月）均比化疗方案显示出获益优势。尽管有66%的化疗组患者交叉，OS中期分析仍体现出获益趋势及长生存可能。此外，ACP方案在亚洲人群、中国亚组中显示出同样获益趋势[7]，ACP方案中国人群的PFS为 12.3个月，而化疗组的中位PFS为6.7个月（HR 0.47）；高危亚组结果分析显示[8]，不论任何EGFR ex20ins突变类型，合并TP53突变、ctDNA未清除患者，ACP方案的PFS均有获益。

在安全性方面，埃万妥单抗安全性可控，中国人群中因其相关AE而至治疗中止率为0% （vs 10% 总体人群）。在剂型的探索方面，埃万妥单抗皮下注射剂在申报上市中，PALOMA-2和PALOMA-3研究数据显示，埃万妥单抗皮下注射剂可显著提高给药便利性并显著降低输液反应（IRRs）的发生[9,10]。

其他药物盘点

伏美替尼是一种口服第三代不可逆、选择性的 EGFR-TKI。FAVOUR研究结果显示[11]，未经治EGFR ex20ins突变NSCLC患者中，伏美替尼 240 mg的IRC确认ORR为78.6%，在经治患者中，伏美替尼240m和160 mg 组的IRC 确认ORR分别为46.2%和38.5%。未经治伏美替尼 240 mg 组和既往经治的伏美替尼240 mg和 160 mg 组的疾病控制率（DCR）分别为100%、92.3%和84.6%，中位PFS分别为 10.7、7.0 和 5.8 个月。

Zipalertinib是一种不可逆、口服EGFR-TKI。其I/IIa期临床试验的研究数据显示[12]，对于经治EGFR ex20ins突变NSCLC患者，Zipalertinib的ORR为38.4%，所有缓解均为部分缓解（PR）。65mg或以下、100mg和150mg组的确认PR分别为35.0%、41.0%和36.4%。57.5%的患者病情稳定（SD），4.1%的患者病情进展（PD）。

YK-029A是一款口服第三代EGFR-TKI。其I期研究结果显示[13]，在未经治疗的EGFR ex20ins突变队列中，入组了28名患者，19名患者（73.1%）获得PR，5名（19.2%）SD，2 名（7.7%）出现PD。ORR为 73.1%，DCR为 92.3%，中位PFS和中位DOR 分别为 9.3个月和7.5个月。

未来可期，EGFR ex20ins突变NSCLC患者有望获得更佳的临床结局

国内尚无一线治疗局部晚期或转移性EGFR ex20ins突变NSCLC的靶向药物获批，埃万妥单抗联合联合化疗一线治疗局部晚期或转移性 EGFR ex20ins突变NSCLC已获FDA批准上市，其在国内的上市申请已在流程中，期待ACP方案在中国获批上市，为中国患者带来更多生存获益。

随着在研药物的临床试验数据逐渐积累以及在研药物陆续获批，EGFR ex20ins突变NSCLC的治疗格局将会发生变化，其一线治疗方案的选择，后续治疗方案的治疗顺序等都是需要探讨的问题，明确EGFR ex20ins突变NSCLC的规范化诊疗对于指导临床实践具有重要意义。相信未来EGFR ex20ins突变NSCLC治疗药物在临床的“排兵布阵”策略会日益明确，也会为患者提供更多的生存机会。我们期待未来EGFR ex20ins突变NSCLC的诊疗能有更多选择，使患者的生存获益进一步提升。

参考文献

[1] Burnett H, Emich H, Carroll C, et al. EpidemiologicaI and clinical burden of EGFR exon 20 insertion in advanced non—small cell lung cancer: A systematic literature review. PLoS One, 2021, 16(3): e0247620. doi：10.1371/journal.pone.0247620
[2] Pan B, Liang J, Shi H, et al. Epidemiological characteristics and therapeutic advances of EGFR exon 20 insertion mutations in nonsmall cell lung cancer. Thorac Cancer, 2023, 14(33): 3247-3258. doi:10.1111/1759-7714.15127
[3] Kwon CS, Lin HM, Crossland V, et al. Non-small cell lung cancer with EGFR exon 20 insertion mutation: a systematic literature review and meta-analysis of patient outcomes. Curr Med Res Opin, 2022, 38(8): 1341-1350. doi: 10.1080/03007995.2022.2083326
[4] Guidelines Working Committee of Chinese Society of Clinical Oncology. Guidelines of Chinese Society of Clinical Oncology (CSCO): Non-small cell lung cancer. 1st ed. Beijing: People’s Medical Publishing House, 2024.91. [中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌诊疗指南. 第1版. 北京: 人民卫生出版社, 2024. 91.]
[5] Wang Mengzhao, et al. Lancet Respir Med. 2024 Mar;12(3):217-224.
[6] Fabrizio FP, Attili I, de Marinis F. Uncommon and Rare EGFR Mutations in Non-Small Cell Lung Cancer Patients with a Focus on Exon 20 Insertions and the Phase 3 PAPILLON Trial: The State of the Art. Cancers (Basel). 2024 Mar 29;16(7):1331.
[7] Ke-Jing Tang et al.,Amivantamab plus chemotherapy vs chemotherapy as first-line treatment among patients with EGFR exon 20 insertion–mutated advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): PAPILLON Chinese subgroup analysis. JCO 42, 8606-8606(2024).
[8] J.W. Goldman, et al. 2024 WCLC MA12.06.
[9] M. Alexander, Subcutaneous vs Intravenous Amivantamab: Patient Satisfaction and Resource Utilization Results from the PALOMA-3 Study.2024 WCLC, OA09.05.
[10] Preventing Infusion-Related Reactions with Intravenous Amivantamab: Primary Results from SKIPPirr, a Phase 2 Study. 2024 WCLC, MA12.08.
[11] BaoHui Han, et al. A Phase 1b Study Of Furmonertinib, an Oral, Brain Penetrant, Selective EGFR Inhibitor, in Patients with Advanced NSCLC with EGFR Exon 20 Insertions. 2023 WCLC, OA03.04.
[12] Piotrowska Z, Tan DS, Smit EF, Spira AI, Soo RA, Nguyen D, Lee VH, Yang JC, Velcheti V, Wrangle JM, Socinski MA, Koczywas M, Janik JE, Jones J, Yu HA. Safety, Tolerability, and Antitumor Activity of Zipalertinib Among Patients With Non-Small-Cell Lung Cancer Harboring Epidermal Growth Factor Receptor Exon 20 Insertions. J Clin Oncol. 2023 Sep 10;41(26):4218-4225.
[13] Duan J, Wu L, Yang K, Zhao J, Zhao Y, Dai X, Li M, Xie Y, Yao Y, Zhao M, Zhou C, Ren X, Liu Z, Pan Y, Li Y, Liu B, Cheng Y, Miao L, Yu Q, Zhang Z, Liu X, Cui J, Zhang Y, Zhang L, Li X, Li X, Shen B, Chen B, Zeng S, Li B, Hu Y, Li L, Wu R, Song Q, Wang J. Safety, Tolerability, Pharmacokinetics, and Preliminary Efficacy of YK-029A in Treatment-Naive Patients With Advanced NSCLC Harboring EGFR Exon 20 Insertion Mutations: A Phase 1 Trial. J Thorac Oncol. 2024 Feb;19(2):314-324.

CRC Number: EM-174637

Approved date：2025.1.16

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