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农历六月二十五
医麦客：有前科的巨噬细胞改造一下也能上前线
2017年7月18日/医麦客 eMedClub/--
目前，基于工程化T细胞的CAR-T疗法针对血液肿瘤已经上市在即了，但在治疗实体瘤方面，CAR-T疗法却显得无能为力。因为T细胞无法大量浸润到实体肿瘤内部，所以施展拳脚也就无从谈起。
但巨噬细胞就不同了，它可以很容易渗透到患病和受损的组织，当然也包括肿瘤。
话虽如此，但大量研究发现，巨噬细胞在破坏癌细胞方面并没有多大本事。谁让造物主把癌细胞生的如此高级，它会通过释放与健康细胞相同的信号（Don’t eat me!）来躲避巨噬细胞的攻击。
CD47与SIRPα结合，巨噬细胞不吞噬肿瘤细胞；
CD47被抗体结合，肿瘤细胞被吞噬
（图片来源 biodiscover.com）
作为人体健康卫士，巨噬细胞的主要任务是吞噬对人体有害的细胞。
但是有研究表明，肿瘤组织里面的巨噬细胞似乎有些不对劲，巨噬细胞越多的肿瘤，预后就越差。
在通过大量研究之后，科学家发现巨噬细胞不仅阻止T细胞等攻击肿瘤细胞，还亲自分泌生长因子滋养肿瘤细胞，促进肿瘤血管的生成，导致癌细胞转移扩散。
你说，巨噬细胞是不是“瞎”啊！？
尽管“前科”那么多，但宾夕法尼亚大学的研究人员还是设计出了一种工程化巨噬细胞，而目的就是为了消灭实体瘤。
What，巨噬细胞和肿瘤的关系如此暧昧，怎么放心让他打头阵啊？
巨噬细胞结合癌症特异性靶向抗体，
在小鼠模型中吞噬肿瘤细胞（图片来源 Discher Lab）
宾夕法尼亚大学工程与应用科学学院、宾夕法尼亚佩雷尔曼医学、物理科学肿瘤中心的研究人员设计出的这种工程化巨噬细胞，自然不同于普通的巨噬细胞。其
具有能够区分健康细胞和肿瘤细胞的“火眼金睛”。拥有了超能力之后，
工程化巨噬细胞能
够循环通过小鼠的身体，侵入实体瘤并特异性地吞噬其中的人类癌细胞。
基于癌细胞的逃避机制，Discher 实验室把目光放在了可以对这种保护机制做出反应的巨噬细胞的表面蛋白上，研究由宾大的化学与分子工程系Dennis E. Discher、Robert D. Bent教授以及医学研究生Cory Alvey共同主导进行。
Alvey表示：
“我们的新方法是从人类捐赠者的骨髓中吸取年轻和侵略性的巨噬细胞，并且消除了肿瘤细胞防止自己被吞噬的安全屏障。通过对巨噬细胞再设计，使其结合癌症特异性靶向抗体，然后这些巨噬细胞会进入实体肿瘤，并迅速推动人类肿瘤的消退，而且不会产生任何可测量的毒性作用。”
Marrow Macrophages in Tumors Differentiate
toward TAMs withHigh SIRPα（图片来源 Discher Lab）
Discher实验室已经表明，
一种被称为CD47的人体细胞上的蛋白质通过与巨噬细胞表面上的蛋白质SIRPα相互作用而起到“自我标记”的作用
。当SIRPα与细胞上的CD47结合时，可以保护细胞免于巨噬细胞的吞噬，当然这种保护作用也包括肿瘤细胞。
了解了巨噬细胞吞噬肿瘤细胞的机制之后，很容易就可以看出，如果能够阻断CD47这条路，肿瘤细胞就在劫难逃了。
研究人员当然也看到了这一点，
在实验过程中，阻断CD47分子与SIRPα结合的治疗方式以小鼠作为实验模型来观察该治疗方式对肿瘤变小的影响。
但结果并非所想的那样，这种方法会导致小鼠体内血细胞减少。而且在实验中，一些小鼠死于贫血，还有一些小鼠死于因缺乏CD47而引起的自身免疫病。
Here, we engineer and then systemically inject highlyphago-cytic marrow-derived macrophages that have both SIRPα inhibition and tumor-targeting Abs pre-loaded into Fcreceptors（图片来源 Discher Lab）
为了避免这些安全问题，并且最大化的激发其治疗肿瘤的潜能。
Alvey和他的同事从人类供体和小鼠供体中采集了新鲜的年轻巨噬细胞，
在对其表面的SIRPα直接进行阻断的同事还注射了可以靶向癌细胞的各种抗体
，这有助于激活可能进入肿瘤的巨噬细胞。
令人惊喜的是，虽然这种巨噬细胞可在全身循环，但研究中发现其只聚集在肿瘤处并且吞噬肿瘤细胞。
在经过两次注射后，肿瘤细胞缩小了80%。重要的是，这种方法并未影响到血细胞的功能，从而表明了这种方法时安全的。
对此，Discher表示，迄今为止的安全性可能是注射的工程化巨噬细胞相对数量较小，而且都处于肿瘤内部，而跟正常细胞分离开来的结果。
另外研究还发现，大约一周后，当注射后聚集在肿瘤细胞处的巨噬细胞停止吞噬后，进行再次注射，仍然能安全地削弱肿瘤细胞。
目前，关于这些工程化巨噬细胞的效力，研究人员已经相当清楚。但关键的问题是如何最大限度地发挥抗癌作用，并且同时尽量减少副作用？Discher 实验室表示，
接下来将会把精力放在寻找更精确的癌细胞靶点以及延长改良巨噬细胞的作用时间上。
T细胞免疫疗法“热度”不减，巨噬细胞免疫疗法也在“发力”！反正小编觉得，癌症免疫治疗的另一波高潮要来了。
