近年来，嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）技术在肿瘤治疗领域取得了巨大的成功。这种疗法需要在体外对T细胞进行修饰，转基因扩增后再回输入人体，它们可特异性识别肿瘤细胞并产生杀伤作用。
2024年11月26日，Poseida
Therapeutics（Nasdaq：PSTX）宣布达成了一项合并协议，将被罗氏控股公司收购，Poseida股东的收益包括收盘时每股9.00美元现金和每股高达4.00美元现金的不可交易的或有价值权（CVR）。
该交易的股权总价值高达15亿美元。
该合并协议已获得Poseida董事会的一致批准，Poseida的董事会一致建议Poseida股东在收购要约中出售其股份。目前预计本次交易将于2025年第一季度完成。
Poseida是一家临床阶段的同种异体细胞治疗和基因药物公司，致力于为癌症、自身免疫性疾病和罕见病患者提供差异化的非病毒治疗。
此次合并完成后，
Poseida及其员工将加入罗氏制药部门，推进其非病毒、富Tscm（记忆性干细胞样T细胞）CAR-T疗法和基因药物的创新性产品线。
此次收购将为罗氏在同种异体细胞治疗方面建立新的核心竞争力，特别是在血液系统恶性肿瘤、实体瘤和自身免疫性疾病CAR-T项目中。Poseida的基因工程平台和相关的临床前药物也将为罗氏的研发注入活力。
Poseida开创了自有的技术平台，包括设计、开发和制造富含同种异体Tscm的CAR-T疗法的全套非病毒技术。Tscm细胞是CAR-T治疗的理想选择，因为这类细胞寿命长、有多效性、可自我复制，很有可能展现出比其他方法更高的安全性和更佳的疗效，改善临床结果并扩大这类药物的可及性。
Poseida的研发策略基于其专有的基因编辑平台，
包括基于非病毒转座子的DNA递送系统、Cas-CLOVER™位点特异性基因编辑系统、增强分子和纳米颗粒基因递送技术，以及内部GMP细胞治疗制造。
1. piggyBac转座子是一种“剪切粘贴式”基因插入平台，可以将DNA稳定地整合到基因组中。
这项技术的关键在于一种可容纳大量DNA货物的高效转座酶。Poseida优化过的piggyBac转座酶称为Super-piggyBac。
piggyBac DNA递送系统可以有效地将遗传物质递送到静息细胞和活化/分裂细胞中（体内或体外），包括免疫细胞和肝细胞等多种细胞类型，从而实现持久的转基因表达。
在CAR-T的制造过程中，piggyBac DNA递送系统优先修饰幼稚T细胞和Tscm，从而产生富含早期记忆表型的产物。
图1. piggyBac DNA递送系统原理图，来源：Poseida官网
在T细胞中已经证明，piggyBac可以很容易地携带多种靶向基因，如CAR和/或TCR、编码安全开关的基因和选择基因，所有这些都不需要基于病毒的转基因递送。
因此，piggyBac是将治疗性DNA转基因引入生长组织（如幼年肝脏）的理想选择。基于piggyBac的疗法有潜力产生更一致且更持久的治疗反应。
图2. Poseida转座子系统的优势，来源：Poseida官网
2. Cas CLOVER是一种高保真的专有基因编辑技术，具有低脱靶或无脱靶活性。
Cas-CLOVER利用的是失活的Cas9（dCas9），当与引导RNA结合时，dCas9充当结合蛋白。
dCas9并不切割DNA，而是引导来自Clo051酶（CLOVER）的融合核酸酶结构域，该酶只能在与匹配对结合时切割DNA，通过高度特异性的分子地址（“分子地址”是指分子在细胞或生物体内的特定位置）增强保真度。
图3.
Cas CLOVER基因编辑技术原理图，来源：Poseida官网
Cas CLOVER在静息T细胞中有效，有助于保持早期T细胞记忆表型，并且能够在同一细胞中进行多种基因编辑。Cas-CLOVER有诸多优点，例如细胞治疗中易于设计、成本较低和可以多路复用（“多路复用”是指使用单一程序同时靶向和修饰基因组内多个遗传位点）。
3. Poseida拥有多种基因递送技术平台
，包括完全非病毒纳米颗粒，可以在体内或体外将大量遗传物质递送给多种类型的
细胞
。
图4. 非病毒纳米颗粒技术平台，来源：Poseida官网
这些递送平台旨在为每种适应症匹配合适的工具和货物以及合适的递送机制，从而实现长期、持久的基因表达，并开发出有效、潜在的功能性治疗方法。
4. Poseida的同种异体或现货（off-the-shelf）CAR-T产品是用高比例的所需Tscm细胞生产的，这些细胞寿命长、可自我更新，能够分化为整个T细胞亚群
，从而引导针对癌症的效应反应。数据显示，Tscm细胞在CAR-T输注后可以存活数年，有可能提供持久的抗肿瘤保护。
图5.
Tscm细胞的优势，来源：Poseida官网
CAR-T疗法在癌症治疗领域带来了革命性的进步。目前，商业化的CAR-T疗法大都是自体的，即T细胞来自各个患者。
不过，CAR-T的未来突破可能在于同种异体方法，即T细胞来自健康供体，这种策略有更多的可拓展性和应用优势。
Poseida的临床和临床前候选药物均设计为癌症的即用型疗法。开发人员使用Cas CLOVER基因编辑来修饰健康供体来源的T细胞，破坏T细胞受体β和人类白细胞抗原（HLA）的表达。
这样一来，T细胞受体β基因缺失消除或减少了不必要的免疫反应，如移植物抗宿主病（GvHD）。部分敲除β2微球蛋白可消除患者免疫系统对CAR-T的排斥反应，从而提高持久性。基于转座子的DNA递送系统支持大容量货物的递送，助力开发能够靶向多种抗原的同种异体CAR-T，获得更强的肿瘤识别能力。
图6. 富Tscm的P-BCMA-ALLO1是多发性骨髓瘤临床开发中最先进的同种异体CAR-T之一，来源：Poseida官网
