ADC:谈谈巨头ABBV对Genmab/普方生物的起诉

药融投资 · 公众号 · · 2025-03-29 10:00

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注：本文不构成任何投资意见和建议，以官方/公司公告为准；本文仅作医疗健康相关药物介绍， 非治疗方案推荐（若涉及） ，不代表平台立场。任何文章转载需得到授权。

Bob讲ADC前言：

最近ADC圈子里最特别的一件事大概就是ABBV起诉Genmab的Rina-S涉嫌抄袭。本人看ADC也看了不少年头，怎么就不记得ABBV有什么ADC技术积累，倒是熟知他们买了一堆项目都掉坑里了。后来细看之下据说是Rina-S偷师了ABBV的二糖亲水侧链技术，就更搞笑了。这和当年西雅图起诉8201侵权有啥区别，都是属于八竿子打不着的东西，好不容易找到点牵连，故意恶心下对方。西雅图是正好以前和第一三共有点合作，结果弄了个含有Phe的ADC专利出来，范围大的没边。ABBV则是好巧不巧有个Immunuogen的前员工去了Genmab收购之前profound（关系好复杂）。本文从技术角度剖析下Rina-S是否偷师，或者有没有必要偷师。

1. Rina-S的数据对IMGN853的威胁

熟悉853这个品种的可能都知道其曲折的上市之路，本文就暂不展开讲了。最终结果是好的，853最终凭借FRa高表达的细分人群上对化疗的优势成功上市，Immunuogen这个ADC师祖得以高价卖身给ABBV实现退场。FRa是个很老的靶点，各种 modality如PDC，FDC，核素等层出不穷但都没有成功。目前临床进度靠前的有Rina-S，Morab-202，Stro-002（刚停掉）， AZD5335，BAT8006以及MBK-103，SYS6041等。其中202和002基本注定失败，5335毒性偏大，可能仍会被AZ强推上市，BAT8006和Rina-S核心部分实际一样的，但细节的差异导致8006注定是个worse，上市的希望也是存在的，其他几个品种虽然看着有潜力，但还在太早期。因此，最有可能最快对853产生威胁的就是Rina-S了，所以ABBV在这关口使个绊子也可以理解。请看具体数据对比（deepseek真给力）

MIRASOL试验

无进展生存期（PFS） ：

Mirvetuximab Soravtansine组的中位PFS显著优于化疗组（ 5.62个月 vs. 3.98个月 ，HR=0.65，p<0.001）。
这是首个在铂耐药卵巢癌中显示PFS显著改善的靶向治疗。

总生存期（OS） ：

Mirvetuximab Soravtansine组的中位OS显著延长（ 16.46个月 vs. 12.75个月 ，HR=0.67，p<0.001）。
这是该患者群体中首个显示OS显著改善的III期研究。

客观缓解率（ORR） ：

Mirvetuximab Soravtansine组的ORR显著高于化疗组（ 42.3% vs. 15.9% ，p<0.001）。
完全缓解率（CR）为5.6%，而化疗组仅为0.5%。

安全性

常见不良事件
：

Mirvetuximab Soravtansine组最常见的不良事件包括视力模糊（41%）、角膜病变（32%）、恶心（30%）和疲劳（29%）。
大多数不良事件为轻度至中度，可通过剂量调整或支持治疗管理。

严重不良事件
：

Mirvetuximab Soravtansine组的严重不良事件发生率与化疗组相当（24% vs. 25%）。

治疗相关停药
：

Mirvetuximab Soravtansine组的停药率较低（9% vs. 16%）。

我自己数了下，Rina-S 120 mg/m2（至少大于3 mpk了）组，PS2+＜75%的ORR大概是50%（5/10），好像还有CR？为啥75%这么重要呢，因为这是853的人群分界线，意思是低于这条线不适用853，而Rina-S仍然有很好的效果，当然实际如何需要更大样本确认，三期正酣。。相比之下BAT8006则剂量都上不去，只到了2.4 mpk，效果如下

“36名患者至少进行了一次肿瘤评估。研究者评估的客观缓解率（ORR），包括未确认的部分缓解（PR），为41.7%（15/36）。疾病控制率（DCR）为86.1%（31/36）。在FRα TPS≥50%的25名患者中，ORR为44.0%（11/25），DCR为88.0%（22/25）。在FRα TPS≥75%的12名患者中，ORR为50.0%（6/12），DCR为91.7%（11/12）”

看起来就有点me-worse，所以开2期进一步研究，因此需要II期进一步研究。

2. Rina-S的技术解读

我前面一篇文章仔细分析了所有Exatecan类ADC的解读（当然最近又冒出来一些新的，但基本也在那个总结的框架里），这里再回顾下Rina-S的结构，如下图所示，抛开抗体不谈的话，Rina-S的核心其实可以概括为两条：（1）. MC-VC-PAB-Exatecan，（2）. 侧链引入含PEG的二糖片段

关于（1），其实就只是把经典的MMAE那个linker-drug里的payload换成Exatecan而已，2019年我们就在这么干了，当时受限于一种固执的认知，认为PAB直连exatecan稳定性不好，拼命想加位阻解决稳定性问题，结果搞半天合成不出来，实际上这个结构真没那么不稳定。而且我们当时重心放在针对Dxd这种确定性的payload去设计突破第一三共专利的linker（故事前文有讲过）。关于（2），西雅图早在2018年就发表过文章且申请专利，证明了侧链亲水PEG对于ADC整体性质的改善。有了以上两点认知，如果一开始就想着用exatecan做ADC，很容易就会设计出侧链为PEG的exatecan ADC，百奥泰就是这样做的。普方的差异在于亲水链的设计，在PEG基础上增加二糖，进一步提高亲水性。ABBV本次起诉的核心点也在这里，关于这点，实际上mersana早就用过PEG叠加二糖的亲水修饰。综合下来，我认为普方的linker-drug技术基本还是现有技术元素的组合，不应该是偷师了Immunuogen的技术，员工的事可能只是个巧合。

3. 潜在的专利风险

上面提到，侧链亲水修饰是西雅图首先提出并申请了专利的，因此后来者但凡使用到侧链亲水修饰的不妨都去看看西雅图那个专利（部分国家已授权），谨慎使用，据我看，普方这个linker-drug也落入了西雅图的专利范围，因此Genmab即使过了这关，将来上市的时候可能有个更大的麻烦等着。

结语：ABBV可以说是ADC领域最大的倒霉蛋，前有98亿美金打水漂，成全了后来一众DLL3玩家，后有收购的一堆失败的ADC项目。最后高价收购Immunuogen公司企图在ADC领域有所作为。很不幸的是，Immunuogen虽然是公认的祖师级，但一辈子固执于DM系列（以前怎么也想不通），以至于最后在TOPi方面严重落后，从而错失大好的领先优势。此外，Immunuogen的核心技术人员大都去创业或者当高管了，也没留下什么重要的知识产权资产，而seagen怎么说也留下一堆ADC技术专利给辉瑞，更别说还有几个上市药了。

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