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【有机】武汉大学王春江教授/戚孝天教授Angew：手性β'-甲基烯酮及β,β'-二甲基酮的催化不对称合成及应用

X-MOL资讯 · 公众号 · · 2024-12-28 08:09

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将甲基特别是手性甲基 (stereogenic methyl group) 引入到潜在的手性候选药物中，可以产生显著的药理学及生理活性的改变，该现象在药物化学研究领域亦被称之为“神奇的甲基”效应。手性β-甲基酮以及β'-甲基α,β-不饱和烯酮结构单元在具有重要生理活性手性分子和天然产物中普遍存在，但是高效构建该类手性化合物的合成方法还有待开发。虽然通过对β-甲基α,β-不饱和烯酮( 1 )中C=C双键的催化不对称氢化可以实现手性β-甲基酮( 2 )的合成，但是由于空间位阻较小的1,2-二取烯烃相较于空间位阻较大的三取代烯烃优先被氢化还原，该方法无法实现通过区域选择性不对称氢化还原β-甲基双不饱和烯酮( 3 )来制备手性β'-甲基α,β-不饱和烯酮( 4 )，到目前为止，手性β'-甲基α,β-不饱和烯酮的催化不对称合成尚无相关文献报导。

图1. 含手性β-甲基酮结构单元的生理活性化合物示例及不对称氢化反应设计与应用

最近， 武汉大学王春江 教授团队发展了以易于制备的β′-亚甲基α,β-不饱和共轭烯酮(5)为底物的Rh-催化区域选择性单不对称氢化反应，实现了其他方法难以获得的手性β'-甲基α,β-不饱和烯酮(4)的高效合成，具有优异的位置选择性和对映选择性控制。该不对称合成方法学也适用于β,β′-二亚甲基酮( 6 )的连续双不对称氢化还原，以优异的非对映选择性和对映体选择性制备手性β,β′-二甲基酮( 7 )。所发展的合成方法成功应用于一些生物活性分子关键中间体的简洁合成、天然产物( S )-芳姜黄酮和( S )-二氢芳姜黄酮的催化不对称全合成以及两个 C ₂ 对称性手性螺环双酚的催化不对称合成（图1）。

经过一系列反应条件优化，作者以Rh(I)/( S )-DTBM-SegPhos ( L7 )为催化剂，在最优条件下探索了β′-亚甲基共轭烯酮区域选择性单不对称氢化反应的底物适用范围，发现1,1-二取代烯烃单元所连接的芳环上取代基的电子效应和空间位阻效应对反应的活性几乎没有影响，甚至当取代基为烷基时，单不对称氢化还原反应也能高效进行，均能以高收率及优异的位置选择性和对映选择性合成手性β′-甲基α,β-不饱和烯酮（图2）。

图2. Rh(I)催化β'-亚甲基共轭烯酮 5 的单不对称氢化反应

作者进一步探索所发展的Rh(I)/( S )-DTBM-SegPhos ( L7 ) 催化单不对称氢化体系是否适用于对称β,β′-二亚甲基酮的双不对称氢化。虽然不同于前述β′-亚甲基共轭烯酮单不对称氢化所涉及的位置选择性控制，Rh(I)-催化双不对称氢化反应需要实现优秀的对映选择性和非对映选择性控制，才能尽可能避免meso副产物的生成。研究发现Rh(I)-催化单不对称氢化最优反应条件也适用于β,β′-二亚甲基酮的双不对称氢化：当底物中1,1-二取代烯烃单元连接具有不同电子效应及空间位阻效应的芳基或者烷基取代基时，反应均能以高收率和优异的对映/非对映选择性发生双不对称氢化反应，生成手性β,β′-二甲基酮（图3）。

图3. Rh(I)催化β,β′-二亚甲基酮 6 的双不对称氢化反应

研究团队开展了Rh(I)/( S )-DTBM-SegPhos ( L7 ) 催化单不对称氢化方法学在生物活性分子关键中间体和天然产物全合成中的应用研究：以2-苯基-1-丙烯 8 为起始原料，以所发展的Rh(I)-催化单不对称氢化反应作为关键步骤，经历四步反应实现手性β'-甲基α,β-不饱和烯酮 13 对映选择性简洁合成，该化合物是合成抗生素C1-C9 segment of etnangien的关键手性中间体；由价廉易得的对氯甲苯出发，经历四步反应得到β′-亚甲基共轭烯酮 16 ，随后发生Rh(I)/( S )-DTBM-SegPhos ( L7 )催化单不对称氢化，以到目前为止最为简短的五步合成路线实现天然产物( S )-(+)- ar -Turmerone的催化不对称合成，与之相关的天然产物( S )-(+)-dihydro- ar -Turmerone、(+)-Bisacumol、(+)-Curcumene、(+)-Turmeronol A和(+)- ar -Himachalene等均可由( S )-(+)- ar -Turmerone经历一步或两步简单反应获得（图4）。

图4. Rh-催化单不对称氢化合成应用：高效构建生物活性分子关键中间体及天然产物全合成

Rh(I)/( S )-DTBM-SegPhos ( L7 ) 催化双不对称氢化的合成实用性在手性螺环双酚DM-SPINOL和DM-SPHENOL合成中得到初步验证：作者分别以底物 6k 和 6s 出发，以所发展的Rh-催化双不对称氢化反应作为关键反应步骤，以优异的对映选择性和非对映选择性实现含有三个手性中心的( R,R,R )-DM-SPINOL 22 和( S,S,S )-DM-SPHENOL 24 克级规模制备，并通过X-射线单晶衍射证明了其绝对构型（图5）。

图5. Rh-催化双不对称氢化合成应用：手性DM-SPINOL和DM-SPHENOL克级规模制备

为了深入了解催化反应机制，作者进行了一系列控制实验：a) 两种β-亚甲基酮 25 和 27 在标准条件下发生不对称氢化，尽管反应的对映选择性基本保持，但是反应的转化率与β′-亚甲基共轭烯酮类底物( 5 )相比有所降低，表明β′-亚甲基共轭烯酮中的α,β-不饱和C=C双键部分可能有助于底物与金属离子的配位从而提高氢化还原反应活性；b) 以β,β'-二亚甲基酮 6k 为底物，使用 D ₂ 开展Rh(I)-催化双不对称氘化实验，未监测到(2 S ,6 S )- 7k′ - D ₄ 的生成，证明反应是直接对于末端烯烃进行氢化，而不是经历烯烃异构化再对内烯烃进行氢化；c) 化合物 10a 不能在标准条件下发生氢化反应，证明底物中羰基与Rh(I)的配位对于氢化反应起着至关重要的作用；作者通过其他途径合成了外消旋的半还原产物 rac - 29 和手性的半还原产物( R )- 29 开展对照氢化反应实验，证明后续氢化反应的立体选择性是由手性Rh(I)催化剂控制，与半还原产物分子中的固有手性无关；d) 在不同的催化剂用量下，只能监测到极少量的半还原产物( S )- 29 ，表明在反应体系中半还原产物( S )- 29 与相应的β,β′-二亚甲基酮相比可能更容易被氢化还原。基于以上实验结果，作者提出了可能的processive catalysis机制：手性Rh/( S )- L7 催化剂首先与 6a 中的一个末端烯烃和羰基配位，发生第一次不对称氢化，所得中间体( S )- 29 中的羰基保持与Rh催化剂配位而不解离并进一步与分子中另一个末端烯烃配位，进而发生第二次不对称氢化。上述processive catalysis机制进一步得到设计实验的验证：e) 在标准反应条件下，使用消旋Rh(I)/ rac - L7 为催化剂开展β,β′-二亚甲基酮 6a 氢化研究，反应产物中 rac - 7 和 meso - 7 的比例与使用Rh(I)/( S )- L7 催化剂的反应结果基本一致 (d/l : meso = 96:4)；与之相反，以消旋Rh(I)/ rac - L7 催化剂尝试氢化还原消旋的半还原中间体 rac - 29 ，所得到产物中 rac - 7 和 meso - 7 的比例 (即d/l : meso) 基本上为1:1，该实验结果排除了第一次催化氢化后半还原中间体与手性Rh(I)催化剂发生“先解离-再配位”的反应路径（图6）。

图6. 控制实验及不对称双氢化的催化机理研究

综上所述，作者设计并发展了Rh(I)/( S )-DTBM-SegPhos催化β'-亚甲基共轭烯酮的单不对称氢化反应和β,β'-二亚甲基酮的双不对称氢化反应，以优异的位置选择性和对映/非对映体选择性获得了一系列手性β′-甲基烯酮和β,β′-二甲基酮。并通过生物活性分子关键中间体、天然产物的不对称全合成及手性螺环二酚的克级规模的不对称合成的展示，证明所发展不对称合成方法学的实用性。详细的反应机理研究为不对称双氢化反应中的独特processive catalysis催化反应机制提供了有力的支持。武汉大学戚孝天教授进一步通过DFT计算详细探讨了反应机理，揭示了反应的立体化学控制过程。该研究成果近期发表在 Angew. Chem. Int. Ed .上，武汉大学 张宗朋 博士和 朱冰珂 、 易智远 和方婷 (DFT计算) 为论文的共同第一作者， 王春江 教授和 戚孝天 教授 (DFT计算) 为论文的共同通讯作者。

【有机】武汉大学王春江教授/戚孝天教授Angew：手性β'-甲基烯酮及β,β'-二甲基酮的催化不对称合成及应用

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