Abstract 10509:高危儿童肿瘤患者的个体化医学研究（INFORM）
背景：
高危肿瘤复发是儿科肿瘤学面临的重大临床挑战。德国注册的INFORM研究（儿童复发性恶性肿瘤个体化治疗）致力于该问题，采用二代测序技术快速为患者提供针对性的靶向治疗方案。
方法：
全外显子、全基因组低覆盖度及RNA测序，辅以DNA甲基化分析。
结果：
截至目前47个德国中心提供214例高危儿童肿瘤样本，39%为肉瘤，30%为脑瘤，13%为神经母细胞瘤，18%为血液系统或其他恶性肿瘤。从组织标本接收到获得分子结果平均需要21个日历日。14/214 (7%)具有胚系易感综合征。一些病历中原始组织诊断与分子诊断之间存在差异，尤其是在脑瘤中。147/214 (69%)检测到有1或多种治疗药物的分子改变。常见的改变发生在酪氨酸激酶、PI3K/mTOR通路、MAPK通路、细胞周期及转录调控因子。基于这些发现，1/3的患者接受了具有针对性的靶向治疗并具有良好治疗反应，其中1例为多形性肉瘤，我们又检测了前期没有描述的RAF融合，显示部分缓解RAF抑制。
结论：
儿童肿瘤实时综合分析提供了有价值的诊断信息，并确定了潜在的治疗靶点。同时，正在进行逆向评估计划。最近，这项计划已经扩展至其他国家。我们还将招募eSMART及 INFORM2驱动生物标志物，I/II期联合试验，在欧洲提供空前的靶向治疗。
Abstract 105010: Larotrectinib－一种选择性原肌球蛋白受体激酶（TRK）抑制剂对儿童的I期研究
背景：
Larotrectinib是第一个在临床开发的小分子TRKA, B及 C抑制剂。成人I期研究数据表明该药延长了TRK融合患者的反应时间且耐受性良好。
方法：
I期研究纳入难治性实体瘤或CNS肿瘤，年龄≥ 1月至21岁。给予larotrectinib胶囊或溶液口服，BID，持续28天。允许药代动力学（PK）参数内的剂量增加，成人II期研究推荐剂量(RP2D)100 mg bid。主要研究终点是确定MTD / RP2D；次要终点为PK及根据RECIST v1.1评价的疗效。
结果：
截至2016年12月31日，17例（12例TRK融合，5例没有TRK融合）患者平均年龄5.2岁（0.4 – 18.3）入组3个剂量水平。融合型患者包含了所有3种NTRK基因：NTRK1 (n=6), NTRK2 (n=1), NTRK3 (n=5)，肿瘤种类多样：小儿纤维肉瘤(IFS) (n=6), 其他肉瘤 (n=4),甲状腺乳头样癌 (n=2)。最常见不良反应为呕吐、腹泻及乏力。8 例(47%)发生3-4及不良反应，但均与larotrectinib无关。没有观察到剂量限制性毒性，最大耐受剂量没有达到。RP2D与成人研究相一致在第3剂量水平。12例患者(10 例TRK 融合, 2 例没有TRK 融合)仍在继续治疗中，平均随访时间2.8个月（0.7 – 8.4）。所有TRK 融合患者无论何种肿瘤均达到治疗反应。4例无TRK 融合患者没有治疗反应。5例患者停药，其中2例为TRK 融合（1例IFS治疗效果满足手术切成要求，1例IFS进展并证实具有获得性耐药突变）。
结论：
Larotrectinib具有良好耐受性，对儿童TRK 融合型肿瘤具有不依赖于组织类型的疗效。更新的安全性及疗效性数据包括RP2D、反应率、反应时间、术前larotrectinib的应用等将进一步被呈现。临床研究信息：NCT02637687。
Abstract 105011:Dasatinib (DAS)治疗儿童慢性期慢性粒细胞白血病（CML-CP）的II期临床研究
背景：
新确诊的（ND）或伊马替尼（IM）耐药/不耐受（R/I）的儿童CML缺乏安全且有效的治疗选择，需要一项大型前瞻性研究。DAS已被证实在成人ND 或 IM-R/I CML有效且安全，现在II期研究评价其在儿童中的作用。
方法：
CA180-226/NCT00777036是一项开放标签、非随机前瞻性队列研究，患者年龄<18岁，分为3个队列：1) IM R/I CML-CP 给予 DAS片剂 60 mg/m2 QD, (2) IM-R/I CML-AP/BP 或 Ph+ ALL (因缺乏治疗反应该组提前关闭)， (3) ND CML-CP 给予 DAS 片剂 60 mg/m2 或 DAS 口服混悬液(PFOS)72 mg/m2 QD。主要研究终点为：IM R/I CML-CP主要细胞遗传学缓解(MCyR)、ND CML-CP完全细胞遗传学缓解(CCyR)(MCyR>30% ，CCyR>55%)。
结果：
113例儿童CML-CP患者接受治疗。IM-R/I CML-CP3个月MCyR累积率>30%(55%; [95% CI 36, 74])，6个月CCyR累积率>55%(ND CML-CP 64% [95% CI 53, 74]; 片剂61% [95% CI 46, 74] ；PFOS 70% [95% CI 51, 84])。48个月时PFSIM-R/I CML-CP组>75% ，ND CML-CP >90% 。1例IM-R/I CML-CP患者停药1年后因消化道出血死亡。不良反应除没有DAS相关的胸膜/心包积液或肺动脉高压（PAH）以外，其他与成人研究一致。
结论：
大型前瞻性儿童CML-CP研究，提前达到DAS治疗反应目标。其安全性及有效性与成人研究报告一致，除了没有观察到胸膜/心包积液或PAH病历。这些结果显示DAS作为儿童CML-CP一线或二线用药具有较高的疗效及安全性。临床研究信息：NCT00777036。
Abstract 105012:Inotuzumabozogamicin用于治疗儿童复发/难治性急性淋巴细胞白血病（R/R ALL）
背景：
Inotuzumabozogamicin (InO)一种连接了卡奇霉素的CD22靶向抗体，在成人R/R ALL被证实具有非凡的效果。InO通过程序用于治疗儿童R/R ALL。
方法：
国际儿童肿瘤中心获准回顾性统计至少接受过1剂InO治疗的儿童患者的数据。
结果：
34例患者，年龄2.3-21.4 岁(平均11.7)接受过1-4个周期（3周剂量）InO治疗。13例患者之前接受过造血干细胞移植（HSCT）,27例接受过CD19、8例接受过CD22治疗。接受InO治疗前M3 ( 原始细胞> 25%) 26 例, M2 (5-25%) 3例, MRD 仅5例 (1 例为髓外病变)。基线时M2/M3的29例患者，18例（62%）达到完全缓解（CR），13例MRD阴性。InO治疗后15例接受了HSCT，5例接受了CAR T治疗。2例患者复发后CD22表达的改变通过血液样本被检测到。没有治疗相关死亡发生。3/4级感染发生率为38%。1-4级肝毒性发生率32%（11/34），主要为转氨酶、胆红素升高。InO治疗期间没有肝窦阻塞综合征（SOS），但InO治疗后接受HSCT的患者8/15发生SOS。1例因SOS死亡，其余均恢复。之前接受过HSCT的患者SOS发生率较没有接受过HSCT患者要高（6/8 vs. 2/7）。少见不良反应包括SIRS (1), 神经毒性 (2) 及出血 (3)。3例患者出现水肿相关的肌肉骨骼疼痛。
结论：
对于复治儿童患者单药InOCR率为62%。常见不良反应与成人类似表现为肝毒性及感染。总体来说InO耐受良好，但InO后接受HSCT的患者SOS发生率增加，特别是那些前期接受过HSCT的患者。
Abstract 105013:Defibrotide (DF)用于治疗初始化疗（CT）后肝静脉闭塞病、肝窦阻塞综合征(VOD/SOS)的疗效及安全性
背景：
VOD/SOS具有不可预测性及致死性，是造血干细胞移植(HSCT)的并发症；VOD/SOS常伴发多器官功能障碍（MOD），致死率>80%。DF在美国被批准用于治疗HSCT后肝VOD/SOS伴发肾或肺功能不全患者，在欧洲批准用于HSCT后严重肝VOD/SOS患者。然而，VOD/SOS可以在化疗后未进行HSCT发生。
方法：
HSCT或CT后VOD/SOS，伴或不伴MOD（肾/肺），给予DF 25 mg/kg/d (6.25 mg/kg q6h)，≥21天。CT亚组生存分析从DF开始（CT开始后0-30天）至70天。
结果：
1154例VOD/SOS患者接受DF治疗，137例（12%）在CT后没有HSCT时发生VOD/SOS。82例（38例伴发MOD）CT开始30天内接受DF治疗，平均年龄7.5岁（范围0-68岁），66例（81%）≤16岁。最常见原发疾病为急性白血病（65%）。Kaplan-Meier估计70天生存，总体为74%(95% CI, 63–82%); 伴发MOD组为66% (49–79%) 不伴MOD组为 81% (66–90%)。对于儿童患者70天生存为80% (68–88%)，成人患者为50% (25–71%)。不良反应报告66%（54/82）;27%(22例)可评估与DF相关，最常见（≥2%）为肺或口腔出现（各占4%）及便血、恶心、脑病、鼻衄，或低血压（各占2%）。任何关联性出血不良反应（≥2%）为肺（6%），鼻或口腔（4%）、便血（2%）。6例患者因相关不良反应导致停药，1例死亡（肺出血、低血压）。
结论：
CT开始30天内VOD/SOS 接受 DF治疗70天生存率74%（80%的患者≤16岁）具有很大的临床意义。值得注意的是伴发MOD的患者的生存率达到66% 。安全性数据与前期报道相一致。临床研究信息：NCT00628498。
Abstract 105014: 儿童急性淋巴细胞白血病（ALL）患者采用红细胞代谢水平检测mercaptopurine (6MP)粘附：ACOG AALL03N1研究
