Abstract 10509:高危儿童肿瘤患者的个体化医学研究（INFORM）
背景：高危肿瘤复发是儿科肿瘤学面临的重大临床挑战。德国注册的INFORM研究（儿童复发性恶性肿瘤个体化治疗）致力于该问题，采用二代测序技术快速为患者提供针对性的靶向治疗方案。
方法：全外显子、全基因组低覆盖度及RNA测序，辅以DNA甲基化分析。
结果：截至目前47个德国中心提供214例高危儿童肿瘤样本，39%为肉瘤，30%为脑瘤，13%为神经母细胞瘤，18%为血液系统或其他恶性肿瘤。从组织标本接收到获得分子结果平均需要21个日历日。14/214 (7%)具有胚系易感综合征。一些病历中原始组织诊断与分子诊断之间存在差异，尤其是在脑瘤中。147/214 (69%)检测到有1或多种治疗药物的分子改变。常见的改变发生在酪氨酸激酶、PI3K/mTOR通路、MAPK通路、细胞周期及转录调控因子。基于这些发现，1/3的患者接受了具有针对性的靶向治疗并具有良好治疗反应，其中1例为多形性肉瘤，我们又检测了前期没有描述的RAF融合，显示部分缓解RAF抑制。
结论：儿童肿瘤实时综合分析提供了有价值的诊断信息，并确定了潜在的治疗靶点。同时，正在进行逆向评估计划。最近，这项计划已经扩展至其他国家。我们还将招募eSMART及 INFORM2驱动生物标志物，I/II期联合试验，在欧洲提供空前的靶向治疗。
Abstract 105010: Larotrectinib－一种选择性原肌球蛋白受体激酶（TRK）抑制剂对儿童的I期研究
背景：Larotrectinib是第一个在临床开发的小分子TRKA, B及 C抑制剂。成人I期研究数据表明该药延长了TRK融合患者的反应时间且耐受性良好。
方法：I期研究纳入难治性实体瘤或CNS肿瘤，年龄≥ 1月至21岁。给予larotrectinib胶囊或溶液口服，BID，持续28天。允许药代动力学（PK）参数内的剂量增加，成人II期研究推荐剂量(RP2D)100 mg bid。主要研究终点是确定MTD / RP2D；次要终点为PK及根据RECIST v1.1评价的疗效。
结果：截至2016年12月31日，17例（12例TRK融合，5例没有TRK融合）患者平均年龄5.2岁（0.4 – 18.3）入组3个剂量水平。融合型患者包含了所有3种NTRK基因：NTRK1 (n=6), NTRK2 (n=1), NTRK3 (n=5)，肿瘤种类多样：小儿纤维肉瘤(IFS) (n=6), 其他肉瘤 (n=4),甲状腺乳头样癌 (n=2)。最常见不良反应为呕吐、腹泻及乏力。8 例(47%)发生3-4及不良反应，但均与larotrectinib无关。没有观察到剂量限制性毒性，最大耐受剂量没有达到。RP2D与成人研究相一致在第3剂量水平。12例患者(10 例TRK 融合, 2 例没有TRK 融合)仍在继续治疗中，平均随访时间2.8个月（0.7 – 8.4）。所有TRK 融合患者无论何种肿瘤均达到治疗反应。4例无TRK 融合患者没有治疗反应。5例患者停药，其中2例为TRK 融合（1例IFS治疗效果满足手术切成要求，1例IFS进展并证实具有获得性耐药突变）。
结论：Larotrectinib具有良好耐受性，对儿童TRK 融合型肿瘤具有不依赖于组织类型的疗效。更新的安全性及疗效性数据包括RP2D、反应率、反应时间、术前larotrectinib的应用等将进一步被呈现。临床研究信息：NCT02637687。
Abstract 105011:Dasatinib (DAS)治疗儿童慢性期慢性粒细胞白血病（CML-CP）的II期临床研究
背景：新确诊的（ND）或伊马替尼（IM）耐药/不耐受（R/I）的儿童CML缺乏安全且有效的治疗选择，需要一项大型前瞻性研究。DAS已被证实在成人ND 或 IM-R/I CML有效且安全，现在II期研究评价其在儿童中的作用。
方法：CA180-226/NCT00777036是一项开放标签、非随机前瞻性队列研究，患者年龄<18岁，分为3个队列：1) IM R/I CML-CP 给予 DAS片剂 60 mg/m2 QD, (2) IM-R/I CML-AP/BP 或 Ph+ ALL (因缺乏治疗反应该组提前关闭)， (3) ND CML-CP 给予 DAS 片剂 60 mg/m2 或 DAS 口服混悬液(PFOS)72 mg/m2 QD。主要研究终点为：IM R/I CML-CP主要细胞遗传学缓解(MCyR)、ND CML-CP完全细胞遗传学缓解(CCyR)(MCyR>30% ，CCyR>55%)。
结果：113例儿童CML-CP患者接受治疗。IM-R/I CML-CP3个月MCyR累积率>30%(55%; [95% CI 36, 74])，6个月CCyR累积率>55%(ND CML-CP 64% [95% CI 53, 74]; 片剂61% [95% CI 46, 74] ；PFOS 70% [95% CI 51, 84])。48个月时PFSIM-R/I CML-CP组>75% ，ND CML-CP >90% 。1例IM-R/I CML-CP患者停药1年后因消化道出血死亡。不良反应除没有DAS相关的胸膜/心包积液或肺动脉高压（PAH）以外，其他与成人研究一致。
结论：大型前瞻性儿童CML-CP研究，提前达到DAS治疗反应目标。其安全性及有效性与成人研究报告一致，除了没有观察到胸膜/心包积液或PAH病历。这些结果显示DAS作为儿童CML-CP一线或二线用药具有较高的疗效及安全性。临床研究信息：NCT00777036。
Abstract 105012:Inotuzumabozogamicin用于治疗儿童复发/难治性急性淋巴细胞白血病（R/R ALL）
背景：Inotuzumabozogamicin (InO)一种连接了卡奇霉素的CD22靶向抗体，在成人R/R ALL被证实具有非凡的效果。InO通过程序用于治疗儿童R/R ALL。
方法：国际儿童肿瘤中心获准回顾性统计至少接受过1剂InO治疗的儿童患者的数据。
结果：34例患者，年龄2.3-21.4 岁(平均11.7)接受过1-4个周期（3周剂量）InO治疗。13例患者之前接受过造血干细胞移植（HSCT）,27例接受过CD19、8例接受过CD22治疗。接受InO治疗前M3 ( 原始细胞> 25%) 26 例, M2 (5-25%) 3例, MRD 仅5例 (1 例为髓外病变)。基线时M2/M3的29例患者，18例（62%）达到完全缓解（CR），13例MRD阴性。InO治疗后15例接受了HSCT，5例接受了CAR T治疗。2例患者复发后CD22表达的改变通过血液样本被检测到。没有治疗相关死亡发生。3/4级感染发生率为38%。1-4级肝毒性发生率32%（11/34），主要为转氨酶、胆红素升高。InO治疗期间没有肝窦阻塞综合征（SOS），但InO治疗后接受HSCT的患者8/15发生SOS。1例因SOS死亡，其余均恢复。之前接受过HSCT的患者SOS发生率较没有接受过HSCT患者要高（6/8 vs. 2/7）。少见不良反应包括SIRS (1), 神经毒性 (2) 及出血 (3)。3例患者出现水肿相关的肌肉骨骼疼痛。
结论：对于复治儿童患者单药InOCR率为62%。常见不良反应与成人类似表现为肝毒性及感染。总体来说InO耐受良好，但InO后接受HSCT的患者SOS发生率增加，特别是那些前期接受过HSCT的患者。
Abstract 105013:Defibrotide (DF)用于治疗初始化疗（CT）后肝静脉闭塞病、肝窦阻塞综合征(VOD/SOS)的疗效及安全性
背景：VOD/SOS具有不可预测性及致死性，是造血干细胞移植(HSCT)的并发症；VOD/SOS常伴发多器官功能障碍（MOD），致死率>80%。DF在美国被批准用于治疗HSCT后肝VOD/SOS伴发肾或肺功能不全患者，在欧洲批准用于HSCT后严重肝VOD/SOS患者。然而，VOD/SOS可以在化疗后未进行HSCT发生。
方法：HSCT或CT后VOD/SOS，伴或不伴MOD（肾/肺），给予DF 25 mg/kg/d (6.25 mg/kg q6h)，≥21天。CT亚组生存分析从DF开始（CT开始后0-30天）至70天。
结果：1154例VOD/SOS患者接受DF治疗，137例（12%）在CT后没有HSCT时发生VOD/SOS。82例（38例伴发MOD）CT开始30天内接受DF治疗，平均年龄7.5岁（范围0-68岁），66例（81%）≤16岁。最常见原发疾病为急性白血病（65%）。Kaplan-Meier估计70天生存，总体为74%(95% CI, 63–82%); 伴发MOD组为66% (49–79%) 不伴MOD组为 81% (66–90%)。对于儿童患者70天生存为80% (68–88%)，成人患者为50% (25–71%)。不良反应报告66%（54/82）;27%(22例)可评估与DF相关，最常见（≥2%）为肺或口腔出现（各占4%）及便血、恶心、脑病、鼻衄，或低血压（各占2%）。任何关联性出血不良反应（≥2%）为肺（6%），鼻或口腔（4%）、便血（2%）。6例患者因相关不良反应导致停药，1例死亡（肺出血、低血压）。
结论：CT开始30天内VOD/SOS 接受 DF治疗70天生存率74%（80%的患者≤16岁）具有很大的临床意义。值得注意的是伴发MOD的患者的生存率达到66% 。安全性数据与前期报道相一致。临床研究信息：NCT00628498。
Abstract 105014: 儿童急性淋巴细胞白血病（ALL）患者采用红细胞代谢水平检测mercaptopurine (6MP)粘附：ACOG AALL03N1研究
背景：非粘附6MP（由药物事件检测系统[MEMs]检测）与儿童ALL复发相关(JAMA Oncol, 2015)。自我报告可能会高估药物真正的摄入，特别是对非粘附患者来说(Blood, 2017)。然而，采用MEMs检测粘附非常困难。我们的研究评估是否可以根据红细胞6MP代谢水平（硫鸟嘌呤核苷酸[TGN]和甲基嘌呤[MMP]）确认非黏附患者。
方法：纳入儿童ALL患者。为减少药物反应遗传方面TGN及MMP水平的差异，我们排除TPMT杂合和纯合突变的患者。同时排除了亚洲患者以减少NUDT15的变异。TGN及MMP连续6个月的时间点测定，并取平均值。TGN及MMP水平(pmol/8 x 108红细胞)标准化，调整6MP剂量强度，然后聚类分析(Spath, H. [1980])。
结果：5个群体373例患者纳入分析。群体 #1 (n = 119; 平均 MMP: 15,656; 平均TGN: 158); 群体 #2 (n = 211; MMP: 6,042; TGN: 135); 群体3集群较小 (N = 43)。调整年龄、性别、种族、细胞遗传学及NCI风险等因素，发现群体#2中非粘附是群体#1的2.6倍(95% CI 1.5-4.4; P= 0.0007)。与群体#2相比，群体#1平均MEMs基础的粘附显著增高(94.3%vs 87.8%, p = 0.0002)。采用Fine-Gray比例风险模型调整后，发现群体#2复发风险是群体#1的2.3倍 (95%CI, 1.0-6.4, p = 0.058)。
结论：这些结果说明联合采用红细胞TGN 及MMP水平确认非黏附患者是非常有潜力的。我们建议将其应用于临床并将其作为非黏附患者的相关因素。
Abstract 105015: 低风险急性髓细胞白血病（AML）4vs5周期化疗：来自儿童肿瘤协作组的报告
背景：针对儿童低风险（LR）急性髓细胞白血病（AML）患者，儿童肿瘤协作组(COG)发起AAML1031研究采用4周期化疗治疗该病。前2周期为诱导化疗阿阿糖胞苷/多柔比星/依托泊甙，第3周期阿糖胞苷/依托泊甙，第4周期阿糖胞苷/米托蒽醌。前期COG AAML0531研究包含了上述4周期化疗加上第5周期高剂量阿糖胞苷。去除第5 周期化疗是基于前期部分研究结果提示没有获益。
方法：汇总分析AAML0531及 AAML1031数据对比4 vs 5周期化疗对于LR患者的总生存(OS), 无疾病生存 (DFS)和复发率 (RR)。排除AAML0531研究中使用gemotuzumab的患者。
结果：921例LR患者(225 例来自 AAML0531, 696 例来自AAML1031)纳入分析。191例(21%)接受4周期化疗。两组患者在性别、年龄、种族等方面没有差异。4周期化疗后粒细胞及血小板计数恢复的平均时间具有可比性。与5周期化疗组相比，4周期化疗组的OS缩短 (HR = 1.83, 95% CI: 1.22-2.74, p = 0.003), DSF缩短 (HR = 1.49, 95% CI: 1.13-1.97, p = 0.005), RR 增高(HR = 1.42, 95% CI: 1.08-1.88, p = 0.013)。
结论：对于儿童LR AML患者，去除第5周期的阿糖胞苷方案导致OS, DFS, 及RR结果更差。多因素分析正在进行中。
Abstract 105016:髓母细胞瘤确诊后30年发病率及死亡率变化趋势：来自儿童肿瘤幸存者研究（CCSS）的报告
背景：髓母细胞瘤和原始神经外胚层肿瘤的治疗已从手术及术后辅助放疗向适合风险分层的多模式治疗转变。这种转变对长期疗效的影响尚不清楚。
方法：1970年－1999年确诊的存活5年以上的CCSS患者，评估确诊后5年的累积发生率、继发恶性肿瘤（SMN）、慢性健康状况及社会心理功能。患者根据治疗的年代 (1970s, 1980s, 1990s)、治疗暴露方式(手术 + 脑脊髓放射 [CSI] ≥30 Gy, 无化疗; 手术 + CSI ≥30 Gy +化疗 [高风险治疗], 手术 + CSI<30 Gy +化疗 [标准分险治疗])。
结果：1380例幸存者，平均年龄29岁，平均距确诊时间21.4（5-44）年。所有情况15年累积发生率(21.9% 1970s vs. 12.8% 1990s; p = 0.003)，后期复发相关死亡率减低(16.2% vs 9.6%, p = 0.03)，由于后期治疗的影响（包括SMN）导致总体死亡率没有差别。959例受访者中，各地区及治疗组SMN发生率没有减低。但在1990s接受治疗的幸存者中发生严重、致死性及危及健康状况事件的发生率明显增加（16.9% 1970s vs 25.4% 1990s; p = 0.03），并且更多发展至严重及危及生命的情况RR = 2.98 (95% CI, 1.10-8.07)。与高风险治疗幸存者相比，标准风险治疗幸存者不太使用教育服务OR = 0.51 (95% CI, 0.33-0.78)。
结论：治疗的历史性变化提高了5年生存率，减低了后期疾病复发造成的死亡率，减少了患者特殊教育的使用，但增加了多种、严重的、危及生命的慢性健康损害。
Abstract 105016:儿童急性淋巴细胞白血病（ALL）化疗后存活者的皮层下脑容量和神经认知功能的变化
背景：脑深灰色核和糖皮质激素受体丰富的海马亚区可能对儿童ALL化疗方案的神经毒性作用更为敏感，并且与长期存活者的神经认知问题有关。
方法：对176名幸存者进行了大脑核磁共振成像（MRI）和神经认知功能测试（49%男性，平均确诊年龄6.8 [1-18] 岁，评估时间14.5 [8-27]年）。82名健康者的MRI作为对照（57%男性，评估时间13.8 [8-26]年）。线性模型被用来比较幸存者和对照组之间的皮层下脑容量。对于幸存者，根据性别分层，多因素线性模型用于检测皮层下容量、地塞米松（DEX）和高剂量氨甲喋呤（HDMTX）血清浓度，调整确诊年龄和颅内容积（ICV）。
结果：与对照组相比，幸存者双侧丘脑（所有P< 0.05）及海马（所有P<0.001）容积减小。调整ICV，在男性幸存者，HDMTX暴露及确诊年龄较小与双侧丘脑较小相关（所有P< 0.05）。DEX与男性右侧丘脑较小相关（P＝0.04）。无论男性女性，确诊年龄较小与海马较小均相关（所有P<0.01）。所有幸存者左侧丘脑较小与语言流畅度差相关（所有P< 0.05）。女孩双侧丘脑和海马减小与处理速度、压抑及认知灵活性差相关；记忆力差与左侧CA1及右侧丘脑较小相关（所有P< 0.05）。左侧海马伞体积小与注意力差相关(p = 0.03)。
结论：与健康对照相比，所有ALL幸存者丘脑和海马体积都要小很多。幸存者中，体积越小，认知能力越差。
19个肿瘤相关临床试验招募患者
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