尽管在癌症早期，恶性细胞可以被免疫系统有效地消除，但也可以通过遗传或表观遗传改变，实现明显的免疫逃逸。今天，小编要和大家分享一篇
2024年10月
发表在
Cancer Cell（IF：48.8）
上的文章，作者根据肿瘤免疫的“3E”模型提出了新的“3C”模型来回顾癌症免疫逃避的特征、与这些特征相关的宿主改变以及预防或逆转此类免疫逃避机制以达到治疗目的的有前景的策略。
“3C”模型
经典的免疫逃逸的“3E”模型，即宿主免疫系统
消除（eliminates）
恶性细胞前体，并在动态
平衡（equilibrium）
中包含微观肿瘤，防止癌症生长，直到肿瘤细胞获得能够
逃避（escape）
免疫的遗传或表观遗传改变。这种免疫逃避表型源于多种机制，这些机制可归类为新的
“三C”
概念框架：
（1）
伪装（camouflage）
，隐藏癌细胞免遭免疫识别；
（2）
强制（coercion）
，直接或间接干扰免疫效应细胞，
（3）
细胞保护（cytoprotection）
，保护恶性细胞免受免疫细胞毒性。
图1. 肿瘤免疫逃逸的“3C”模型
一、伪装（camouflage）
恶性细胞逃避免疫监视的一种主要策略依赖于它们躲避免疫效应细胞的能力，即避免被免疫效应细胞定位或识别。这种伪装可能是由于
抗原加工和呈递的缺陷、与免疫原性细胞死亡（ICD）相关或无关的趋化因子的有限分泌、
或
防止免疫浸润的基质屏障的产生
而导致的。
图
2
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癌症免疫逃避中的伪装
1.抗原加工和呈递缺陷
与正常细胞相比，突变和非突变事件会导致细胞的抗原发生显著变化，然而，恶性细胞在细胞表面正确处理和暴露此类新抗原的分子机制通常存在缺陷，从而使它们能够避免免疫识别。
首先，肿瘤细胞可以通过遗传机制获得抗原加工和呈递（APP）机制的缺陷。
例如，编码MHC分子或专性MHC I类相互作用蛋白β-2微球蛋白（B2M）的基因突变，以及包含MHC位点的6p染色体杂合性丢失（LOH）。
其次，恶性细胞中的抗原呈递缺陷也可由表观遗传机制引起。
例如抑制性组蛋白乙酰化标记的积累以及随之而来的APP成分的下调，包括蛋白酶体20S亚基LMP7、LMP2、与抗原加工相关的转运蛋白TAP1和TAP2，以及通过在MHC 编码基因的启动子区域建立由EZH2和甲基转移酶SETDB1催化的抑制性H3K9me3和H3K27me3标志。值得注意的是，免疫逃避性恶性肿瘤通常表现出特定基因组区域DNA甲基化减少，从而促进部分甲基化结构域（PMD）的形成。这种PMD与多种免疫调节基因的沉默有关，包括APP相关基因。
再者，翻译后修饰也会导致癌细胞中的APP缺陷。
例如，自噬受体NBR1可通过自噬引起MHC I类分子的降解，蛋白酶PCSK9通过不依赖于胆固醇的机制促进MHC I类分子的溶酶体降解，SUSD6-TMEM127-WWP2的泛素-蛋白酶体系统降解MHC I类分子。
最后，癌细胞还可下调驱动免疫识别的显性新抗原的遗传或表观遗传。
例如，新抗原表达基因在启动子高甲基化时被沉默，而表观遗传修饰剂如阿扎胞苷和地西他滨可部分恢复新抗原表达和免疫疾病控制。
2.逃避APC招募
恶性肿瘤在各种治疗的压力下发生细胞死亡，而这些细胞死亡会引发与效应器阶段和免疫记忆（即ICD）相关的抗原特异性免疫应答。ICD 依赖于应激反应途径的死前激活，包括（但不限于）自噬和综合应激反应 （ISR），最终为抗原呈递细胞（APC）或其前体产生趋化、促吞噬和免疫刺激信号，这些信号统称为损伤相关分子模式（DAMP）。
由于化学趋化缺陷或促吞噬信号暴露导致癌细胞和APC 之间缺乏相互作用
，这也是一种常见的伪装机制。
化学趋化剂的释放缺陷
接受ICD的恶性肿瘤细胞释放ATP和ANXA1，它们在与嘌呤受体P2RY2和甲酰肽受体FPR1结合后分别作为APC的中程和短程趋化剂。癌细胞通过多种机制来抑制ICD相关的ATP和ANXA1释放。此外，ICD还与将免疫效应细胞募集到TME的趋化因子的释放相关，特别是CXCL10和CCL2。另外，在某些肿瘤中，与ICD无关的化学趋化剂的释放也可能存在缺陷，例如CCL4和CCL20的转录抑制和分泌缺陷。
ICD驱动的吞噬作用缺陷
ICD相关的CALR在癌细胞表面的暴露，会影响ISR和eIF2α磷酸化，在与LDL受体相关蛋白LRP1结合后向APC提供有效的促吞噬信号。
癌细胞通过以下方式避免CALR介导的APC吞噬作用：
（1）下调CALR表达；
（2） 在STC1过度表达时在线粒体捕获CALR；
（3）上调含有T细胞激活抑制剂VTCN1，从而抑制 eIF2α磷酸化；
（4）分泌截短形式的CALR，竞争性抑制表面暴露的CALR和LRP1之间的相互作用。
癌细胞还可通过特异性免疫和基质细胞介导的，或改变细胞外基质（ECM）来重塑TME，从而阻碍免疫效应细胞招募至TME，以此进行伪装。
TME的三个主要细胞群，癌症相关成纤维细胞（CAF）、肿瘤相关巨噬细胞（TAM）和肿瘤相关中性粒细胞（TAN）积极促进排斥，从而对基于ICI的免疫疗法产生抵抗。此外，WNT和CDK4/6信号传导也参与了免疫效应细胞招募的排斥。
伪装失败的恶性细胞（因此被发现并被识别为被免疫系统转化）可以通过
抑制免疫效应细胞的活性
来逃避抗癌免疫，这些免疫效应细胞包括但不限于DC、NK细胞、TH1极化的CD4+ T细胞和CD8+ CTL，以及通过
促进免疫抑制细胞的活性
，例如CD4+ CD25+ FOXP3+调节性T（TReg）细胞、特定TAM亚群和MDSC。这种强制活性可能是多种变化的结果，
这些变化涉及癌细胞表面免疫调节配体表达的变化、DAMP或促炎细胞因子信号传导的缺陷和/或TME中免疫调节代谢物的释放。
图
3
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癌症免疫逃避中的强制
大多数肿瘤细胞的特征是表面表型改变，包括支持伪装的MHC水平降低（前面提到），以及具有免疫刺激或免疫抑制作用的免疫细胞受体配体表达的变化。
最著名的PD-L1
，是癌细胞用来支持直接强制的最具特征性的表面分子，很大程度上反映了它抑制CD8+ CTL效应子功能的能力。PD-L1水平受启动子区域DNA 和组蛋白的抑制标记的表观调控，也受真核翻译起始因子EIF4E的翻译调控，还受JAK-STAT信号介导的的磷酸化修饰等蛋白翻译后修饰调控。
NK细胞激活配体NKAL
也被癌细胞下调以逃避NK细胞的清除，例如MHC I类多肽相关序列MICA、MICB和UL16结合蛋ULBP。此外，癌细胞还可以通过
过度表达NK细胞抑制配体NKIL
来胁迫NK细胞，例如HLA-E。
其他免疫调节配体还包括PVR细胞粘附分子CD155、CD226（也称为DNAM-1）、颗粒酶B（GZMB）、B7-H4、半乳糖凝集素LGALS9等等。
cGAS-STING1信号传导缺陷
cGAS是胞浆双链DNA（dsDNA）的传感器，在STING和TBK1信号传导后，引发由干扰素调节因子IRF3、IRF7和NF-κB执行的促炎转录程序。cGAS-STING1信号传导通过涉及蛋白质激酶LKB1缺失、甲基转移酶PRMT5和SUV39H1高表达等表观遗传调控，或涉及蛋白激酶DAPK3等泛素化的翻译后修饰机制受损后，赋予恶性细胞免疫逃避特性。
病毒拟态受损
内源性逆转录病毒（ERV）和其他转座元件（TE）也是胞质核酸的重要来源，它们通过cGAS或胞浆RNA传感器（如RNA传感器RIG-I或IFIH1）驱动I型IFN 反应但也可能产生新抗原。然而，恶性肿瘤细胞，尤其是CSC，会沉默ERV和其他TE的表达，这主要是通过DNA和组蛋白甲基转移酶实现的。此外，p53和 CDK4/6也参与了ERV的转录调节以及随后的I型IFN反应。
另外，癌细胞通过确保严格的线粒体检查点，例如过表达BCL2的内源性抑制剂和增强线粒体自噬，或者过表达一些胞质核酸酶，来降解胞质mtDNA和源自破裂微核的胞质dsDNA，以避免潜在干扰性dsDNA在胞质中的积累。
