药明康德/报道
即便已经消退数年，肿瘤仍可能会复发。这无疑是一件令患者和医生紧张的事情。
最近，美国Scripps研究所（TSRI）的科学家揭示了为什么有些癌症可以在多年的潜伏之后再次出现。这一在《细胞》子刊《Cell Reports》上发表的研究显示，侵袭性肿瘤开始释放癌细胞的时间点比之前人们想象的要早得多。这些逃逸出来的癌细胞可以在原发性肿瘤能被检测到之前就进入血液，然后可以“潜伏”多年，直到形成继发性肿瘤。
更重要的是，科学家们证实，逃逸的癌细胞主要通过深入肿瘤核心的密集血管而进入血液循环，而不是像之前人们设想的那样，主要来自肿瘤具有侵袭性的边缘地带。
▲新发现颠覆了人们对于癌细胞内渗的传统认知（图片来源：《Cell Reports》）
“癌细胞通过血流扩散的途径是一个被研究相对较少的领域，但是我们今天终于有了一个答案，”文章通讯作者Elena Deryugina教授说道。
医生通常将肿瘤的发展分为四个阶段。实体肿瘤在0和1期或多或少还是局限在原位的，但在2期就会开始侵入附近的组织。只有在3期，当肿瘤已广泛地浸入附近的组织或器官后，从肿瘤逃逸出的癌细胞才会进入远端器官。到了4期，这些癌细胞便会发展出继发性肿瘤，即出现癌症转移。
在这一项新研究中，科学家们重新审视了这一传统说法。研究人员以被荧光标记的纤维肉瘤和黑色素瘤细胞为实验对象，将其移植入小鼠耳部和鸡胚中，以便能在相对薄的组织层中观察肿瘤的发展和扩散。通过采用高分辨率的共聚焦显微成像技术和Imaris软件，他们将从肿瘤核心到边缘的全部血管进行了三维作图，并以此为参照系标记出了癌细胞的相对位置，从而可分析出癌细胞渗入血管的路径。
▲癌细胞和血管的三维作图结果（图片来源：《Cell Reports》）
结果显示，原发性肿瘤可以在很早的时候就释放出癌细胞，不管肿瘤是否已经侵袭到相邻组织中。这就可以解释，为什么医生经常会看到继发性肿瘤的出现早于预期。这一发现还可以解释，为什么在早期就被确诊的患者仍然有发生癌症转移的风险。“当原发性肿瘤太小，以至于难以被检查到时，癌症转移就可能已经被启动了，”Elena Deryugina教授说道。
更令人感到惊讶的是，绝大多数癌细胞是通过肿瘤核心内的血管而进入血液，只有约10%经由具有侵袭性的肿瘤边缘。研究者们认为，肿瘤核心的新生血管恰恰是癌细胞理想的渗出部位。这些新生血管在结构上是健全的，且具有足够好的通透性，使癌细胞有机会滑入血液中，即发生内渗（intravasation），然后到达身体的其他部位。相比之下，聚集在肿瘤边界的血管则不太理想，它们的血管壁以发展得更成熟，难以让癌细胞渗出。
▲癌细胞内渗的分子机制（图片来源：《Nature Reviews Cancer》）
这一发现可能对癌症患者十分重要。已有研究表明，原发性肿瘤并不需要有高度的侵袭性就能启动癌症转移。虽然侵袭性的肿瘤中可能会发生更多的癌细胞内渗，但癌细胞的内渗和转移其实彼此独立的两个过程。因此，我们也许需要重新考虑癌细胞转移的开始时间。
此外，表皮生长因子受体（EGFR）的表达水平被发现可作为评估癌细胞是否会发生内渗的良好指标。EGFR似乎调节着肿瘤诱导支持癌细胞逃逸的血管新生的能力。“因此，研究数据显示了在早期癌症患者中影响EGFR活性水平的重要性，”Elena Deryugina教授说道。
参考资料：
[1] Intratumoral Cancer Cell Intravasation Can Occur Independent of Invasion into the Adjacent Stroma
[2] At last, a clue to where cancer metastases are born
