药品专利链接制度与Hatch-Waxman法案

药品专利链接制度的设立，意在尽量使仿制药获批上市之前，就解决专利相关的纠纷，其将FDA对仿制药的批准过程同新药申请(New Drug Application，NDA)持有人披露的专利信息联系起来，从而直接影响了仿制药能否上市、何时上市。

要谈到专利链接制度就不得不先聊一聊Hatch-Waxman法案。要知道，美国并不是有史以来就有药品专利链接这件事儿，这经过了一个相当漫长的“进化”过程。1938年，美国国会通过了联邦食品，药物和化妆品法案(FD&C Act 1938)并设立了FDA，规定新药需要向FDA递交NDA并通过审核方可上市。

1962年，美国国会修改了FD&C Act 1938，进一步要求制药公司向FDA提交包括临床前和三个临床试验阶段的结果以证明其产品的安全性和有效性，经过FDA审查通过后才能批准新药的上市请求。从临床前阶段到FDA批准可能需要七至十三年的时间，而大多数原研药企早在临床前阶段就已获得专利授权，这么漫长的FDA审批过程显著缩短了原研药厂的专利权独占期实际上发挥作用的时间，并大大增加了研发支出。此外，1962年的新修正案还要求，仿制药公司即使想要出售与原研药公司相同的产品，也必须进行同样漫长的临床试验，并且，在原研药的相关专利到期前，FDA不能批准仿制药企的上市请求。

1980年，FDA允许仿制药公司递交纸面新药申请(“paper” NDA)，可以基于已经发表的科学文献证明化合物的安全性。不过，由于文献资料匮乏以及高额的研发成本，当时市场上的仿制药数量很少，这也使得原研药企能够长时间垄断市场、操控药品价格。

终于，为了控制不断上涨的药品价格并平衡原研药和仿制药之间的利益关系，1984年，美国国会公布了《药品价格竞争与专利期补偿法案1984》(Drug Price Competition and Patent Term Restoration Act of 1984)，由于这个法案是Orrin Hatch与Henry Waxman联合提出的，因此也被称为Hatch-Waxman法案。Hatch-Waxman法案加快了仿制药进入市场的速度，并为原研药企业提供了更多种类的独占期形式以弥补其损失的专利独占期。Hatch-Waxman法案后来经过了几次修订，但基本结构仍然保持不变，主要包含四部分内容，即简化的仿制药批准程序、市场独占期规定、审批延迟引起的专利期限调整规定以及仿制药公司向FDA递交申请引发的专利诉讼程序等。下面，咱们就来看看Hatch-Waxman法案中与专利链接相关的内容。

专利披露与橙皮书

上文中提到，一款新药若想上市销售必须向FDA递交NDA(21 U.S.C. § 355(b)(1))并获得批准，那么，哪些类型的药物可以递交NDA申请呢？这包括： 1)新的分子结构(New molecular entity，NME)； 2)已获得批准药物的盐类衍生物； 3)已获得批准药物的新剂型； 4)新的药物组合物； 5)已上市药物新的制造商；和 6)已上市药物新的适应症等。 通常，原研药公司会在递交NDA之前提交保护该药物的相关专利申请，以阻止竞争对手在新药上市后抢占市场。原研药公司在递交NDA申请时需要一并披露与该药物相关的专利信息，例如，相关专利的专利号、专利到期日等。然而，并不是任何与该药物相关的专利都有资格进入专利列表，只有涉及以下类型发明的专利允许被列出：药物活性成分、药品制剂/组合和使用方法等。相反，保护药物代谢产物、合成中间体、工艺方法等的专利就不能被包含在专利列表中。因为专利审查的周期比较长，有时候，NDA获批时专利还没有被授权(即仍然在审查过程中)，这时候应该怎么办呢？如果在NDA获批后，专利成功获得授权，那么申请人还可以在NDA获批后的30天内披露并列出这些专利，一旦超过这30天的，后续披露的专利将被视为未及时递交的专利，而这些未及时递交的专利将无法影响此前递交的仿制药申请在FDA的获批过程。

在NDA申请被FDA批准后，申请人提交的相关专利信息将会在橙皮书中被披露。这些专利信息将为仿制药能够上市的时间提供一个参考，因为理论上来说，仿制药应当在原研药的相关专利过期后才能够上市。同时，仿制药企业也可以预先判断自己侵犯专利权的风险高低。

不侵权声明与专利挑战

从仿制药企业的角度来讲，为了获得FDA的批准，可以提交两种不同类型的简略申请，第一种是简略新药申请(Abbreviated New Drug Application，ANDA)，而第二种是505(b)(2)申请。下面我们结合专利链接分别探讨一下这两种申请。

原则上，递交ANDA(21 U.S.C. § 355(j))的申请人，应当将自己的仿制药与FDA指定的参比药物(Reference Listed Drug，RLD)做对比，并证明该仿制药与原研药具有生物等效性(Bioequivalency)。此外，ANDA申请人应当核对参比药物(Reference Listed Drug，RLD)在橙皮书中的相关专利信息。

当仿制药与参比药物(RLD)存在一定差异时，申请人可以考虑递交505(b)(2)申请 (FD&C Act, chapter V, section 505(b)(2)，或者参考21 U.S.C. § 355(b)(2))。例如，如果仿制药与RLD存在以下差异，那么可考虑通过505(b)(2)途径递交申请：同一活性成分的不同衍生物，例如，化合物的盐类、酯类、对映体或螯合物；不同的给药方式；不同的剂型；不同规格(单位含量)；不同适应症；不同给药频率；不同组合物等。通过505(b)(2)途径递交的申请，因为可以部分依赖于已公开的文献资料以及参比药物的安全性和有效性数据，因此可以大大减少临床试验部分的工作量。同ANDA申请一样，选择505(b)(2)途径的申请人也需要核对参比药物(Reference Listed Drug，RLD)在橙皮书中的相关专利信息。

不论是选择ANDA还是505(b)(2)途径，申请人都需要在递交给FDA的最初申请文件中提供关于参比药物橙皮书专利列表的声明。一共有以下四种不同类型的声明，每种声明对仿制药的后续批准程序都会有不同的影响： 1)相关专利未被提交过； 2)相关专利已经到期； 3)相关专利将在某个日期到期；和 4)相关专利无效或仿制药不侵犯相关专利权。

对于第1种和第2种类型的声明，FDA会按照正常程序批准仿制药的申请；对于第3种类型的声明，仿制药企业的申请将在专利到期后被批准。如果仿制药申请人发现参比药物有专利保护，又不想等到专利到期，就需要提交第4种类型的声明，即相关专利无效或者仿制药不侵犯相关专利权。如果说前3种类型的声明都不会掀起太多波澜的话，这第4种类型的声明却将拉开旷日持久的专利战的序幕。

一旦决定走这条路，就将有以下一系列事情、在下面的时间节点发生： 1)20天：仿制药申请人需要在FDA接受其申请后的20天内向NDA持有人或专利权人发送通知函(Notice Letter)，告知对方其递交了仿制药申请并列出第4种声明的详细理由； 2)45天：NDA持有人或专利权人可以在收到通知函后的45天内对仿制药申请人提起专利侵权诉讼； 3)3个月：一旦NDA持有人或专利权人决定启动专利侵权诉讼，就会自动触发30个月的“停滞期”(stay)。在诉讼开始后的30个月内，FDA将暂停不能批准该仿制药企业的申请。如果法院在30个月内判定专利无效或者仿制药不侵权，则所谓的“停滞期”将提前结束。如果法院最终判定侵权成立，则FDA需要等到专利到期后才能批准仿制药企业的申请。

此外，如果参比药物针对多个适应症，但是其中有一些适应症的医药用途还在专利保护期内，那么仿制药企业能够怎么做呢？一个选择当然是提交上述第4项的声明，但是如果仿制药企业不想等到相关专利到期，也不想引发专利诉讼，又该怎么做呢？此时，仿制药申请人可以考虑提交第viii节声明(Section viii Statements)，并且在仿制药的药品说明书中仅包括已不受专利保护的那些技术方案。然而，与上文的第4种声明相比，递交第viii节声明后，仿制药申请人不需要通知NDA持有人或专利权人，因此通常也不会引发专利诉讼。

酝酿中的中国专利链接制度

在我国，2007年10月1日起正式施行的《药品注册管理办法》中涉及到了对药品的专利情况进行说明的规定，具体包括第十八条和第十九条。

第十八条规定：申请人应当对其申请注册的药物或者使用的处方、工艺、用途等，提供申请人或者他人在中国的专利及其权属状态的说明；他人在中国存在专利的，申请人应当提交对他人的专利不构成侵权的声明。对申请人提交的说明或者声明，药品监督管理部门应当在行政机关网站予以公示。药品注册过程中发生专利权纠纷的，按照有关专利的法律法规解决。

第十九条规定：对他人已获得中国专利权的药品，申请人可以在该药品专利期届满前2年内提出注册申请。国家食品药品监督管理局按照本办法予以审查，符合规定的，在专利期满后核发药品批准文号、《进口药品注册证》或者《医药产品注册证》。

在这些规定的制订过程中，均部分参考了Hatch-Waxman法案的内容，构成了我国专利链接制度的基础。然而，在具体执行和实施的过程中也遇到了一些实际问题。例如，仿制药申请人不能全面掌握原研药的专利信息、CFDA不会对仿制药申请人的不侵权声明进行核实和审查、CFDA与国家知识产权局之间也没有职能上的相互协作等。因此，所谓的“专利链接制度”有名存实亡之嫌。

2017年5月12日，CFDA发布了《关于鼓励药品医疗器械创新保护创新者权益的相关政策(征求意见稿)》的公告，这个稿件中也包括对建立药品专利链接制度的一些规定。例如，药品注册申请人在提交注册申请时，应提交其知道和应当知道的涉及相关权利的声明。挑战相关药品专利的，申请人需声明不构成对相关药品专利侵权，并在提出注册申请后20天内告知相关药品专利权人；相关药品专利权人认为侵犯其专利权的，应在接到申请人告知后20天内向司法机关提起专利侵权诉讼，并告知药品审评机构。药品审评机构收到司法机关专利侵权立案相关声明文件后，可设置最长不超过24个月的批准等待期；在此期间，不停止已受理药品的技术审评工作。在批准等待期内，如双方达成和解或司法机关作出侵权或不侵权生效判决的，药品审评机构应当根据双方和解或司法机构相关的生效判决不批准或批准药品上市；超过批准等待期，司法机关未作出侵权判决的，药品审评机构可以批准药品上市。受理的药品申请，申请人未声明涉及相关专利，而专利权人提出侵权诉讼的，药品审评机构根据司法机关受理情况将该申请列入批准等待期。药品上市销售引发知识产权诉讼的，以司法机关判决为准。

可以看出，CFDA今年5月发布的这个征求意见稿仍然参考了Hatch-Waxman法案中的部分规定，并结合我国的情况进行了调整。意在进一步完善我国目前的专利链接制度，从而协调仿制药企业与原研药企业之间的利益关系。然而，我们也要看到，这个政策若要真正落地并发挥作用，还有大量的工作需要完成。

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