▎药明康德/报道
1. 新发现反馈机制有望改善糖尿病患者胰岛素水平
2型糖尿病影响着超过3000万美国人，而慢性组织炎症是胰岛素抵抗和2型糖尿病的根本原因。胰岛中的炎症会促进患者肥胖，并导致β细胞分泌胰岛素失败，但其调控机制仍未完全明晰。近日，瑞士巴塞尔大学（University of Basel）和巴塞尔大学医院（University Hospital Basel）的研究人员发现了一种反馈机制，有潜力帮助超重患者维持胰岛素分泌。该论文发表在《Immunity》上。
在该项研究中，研究人员专注于近来在胰腺中发现的ILC2免疫细胞。ILC2细胞是种2型先天淋巴细胞（type2 innate lymphoid cells）。研究者发现，在糖尿病的情况下，ILC2细胞中名为白细胞介素-33（Interleukin-33,IL-33）的蛋白质会被激活。IL-33由胰岛间质细胞产生，受糖尿病环境（葡萄糖，IL-1β和棕榈酸）增强。激活的IL-33能通过胰岛中ILC2细胞，来促进巨噬细胞和树突状细胞的视黄酸（retinoicacid）生成，局部的视黄酸能向β细胞发出信号以增加胰岛素分泌，因此或可用于改善超重患者胰岛素的分泌不良状况。
研究者还发现，这个IL-33 - ILC2轴能在急性β细胞应激后被激活，但在慢性肥胖期间却有功能障碍。因此，注射IL-33能够改善肥胖小鼠的胰岛功能。这项研究成果有望给糖尿病患者带来治疗的新希望。
2. 三个分子有望成为预测胰岛素抵抗指标
当身体不能正确代谢葡萄糖时会发生糖尿病。正常情况下，胰岛素调节葡萄糖代谢，但这个调控机制在某些人中变得越来越低效，称为胰岛素抵抗。最近，由来自澳大利亚悉尼大学（University of Sydney）研究人员主导的研究组确定了三种分子，能精确指示胰岛素抵抗，也即糖尿病前期（pre-diabetic）代谢综合征的指标。这项研究是在小鼠中进行的，该发现有潜力帮助医生尽早发现患者处于糖尿病前期状态，并且有望在将来给患者提供更具个性化和更有效的治疗。论文发表在《Journal of Biological Chemistry》上。
研究人员将机器学习与检测细胞中各种分子的代谢组学技术相结合，以识别小鼠细胞中的特定分子。他们给小鼠喂食高脂肪饮食或者普通饮食，然后测量骨骼肌的代谢组学。他们发现，小鼠的品系、食谱甚至不同个体之间存有较大差异。计算机找到了113个与代谢表型相关的分子，然后通过机器学习对它们进行筛选，最后剩下3个与胰岛素敏感性相关性最高的分子：C22:1-CoA,C2-carnitine以及C16-ceramide。研究者还发现，当同时考虑这三个分子时，它们指示胰岛素敏感性的准确度要高于单独考虑每个分子。并且，在胰岛素抵抗的小鼠中C22:1-CoA要比普通小鼠高2.3倍，它与胰岛素抵抗显著相关。
“我们确定了能够诊断胰岛素抵抗或糖尿病前期的三个分子标记，这项研究表明可能有多种因素协同促成糖尿病前期，这就是为什么许多传统方法未能识别到这类具有高度预测性指标的原因，就连这三个分子也是合并时的预测能力远超过各自独立的预测能力，”论文主要作者之一Jacqueline Stöckli博士说：“研究的下一步，是利用这些技术在较大的人口水平中揭示前期糖尿病的整套途径和因素，包括遗传、环境和可能的表观遗传影响。”
3. Canagliflozin降低患者入院风险43%
近日，杨森制药（Janssen）的一项对2型糖尿病和确诊心血管疾病（CVD）患者的真实世界研究数据分析表明：在平均追踪了1.6年之后，采用INVOKANA®（canagliflozin）或另一种钠葡萄糖协同转运蛋白-2抑制剂（SGLT2i）治疗的成人患者与使用非SGLT2i药物进行意向性治疗（ITT）的类似患者相比，死亡率（ACM）和发生心力衰竭（HHF）而进行住院治疗的风险降低了43％。此外，使用SGLT2i治疗的患者发生心血管不良反应（MACE）的风险降低了33％，包括ACM，非致死性心肌梗死（MI）和非致死性中风。这项新的回顾性研究分析基于EASEL临床试验数据，发表在《Circulation》杂志上。
糖尿病是一种日益严重的全球性流行病，截至2015年，全球有4亿成年人受到糖尿病的影响。其中，中国约有1亿罹患糖尿病的成人。2型糖尿病患者对胰岛素产生抵抗，或不能分泌出足够的胰岛素来维持正常的血糖水平。
这项名为EASEL的临床研究包括两个队列：采用SGLT2i治疗的12,629名患者和采用非SGLT2i糖尿病药物治疗的12,629名患者，两组均在标准治疗的基础上进行。研究采用一种覆盖了各种特征的模型将这两个组群的倾向性分数进行匹配，这些特征包括人口统计学、糖尿病的持续时间、基线合并症和用药、诊断和程序以及各种医疗卫生资源的使用措施。在SGLT2i组群中，使用canagliflozin、empagliflozin和dapagliflozin的患者比例分别是58.1％，26.4％和15.5％。根据ITT方法，两个组群的中位随访时间为1.6年。
本次真实世界分析的主要临床终点是ACM和HHF的组合。其他一些与CVD相关的不良反应也被评估为次要终点。ITT分析显示，与非SGLT2i组群相比，SGLT2i组群分别在多个临床终点上表现出风险的显著降低，其中包括：
ACM和HHF（主要终点）的综合风险减少43％：1.73 vs. 3.01（每100人）；危险比（HR）0.57，95％置信区间（CI）：0.50 -0.65；P< 0.0001。
ACM减少43％（次要终点）：1.29 vs. 2.26（每100人）；HR0.57，CI：0.49 -0.66；P< 0.0001。
HHF降低43％（次要终点）：0.51 vs. 0.90（每100人）；HR0.57，CI：0.45 -0.73；P< 0.0001。
MACE减少33％（次要终点）：2.31 vs. 3.45（每100人）；HR0.67，CI：0.60-0.75；P< 0.0001。非致命性心肌梗死和非致死性中风的个体终点事件发生率在两组间无明显差异。
MACE和HHF（次要终点）复合降低34％：2.72 vs. 4.11（每100人）；HR0.66，CI：0.60 -0.74；P< 0.0001。
Janssen公司医疗事务副总裁Paul Burton博士表示：“这是第一个证实2型糖尿病成人患者在已确定心血管疾病（CVD）的情况下，使用SGLT2i治疗能够降低主要不良心血管事件（MACE）风险的真实世界研究。这些研究结果将进一步加强INVOKANA®和SGLT2is在降低心血管疾病风险方面的积极影响。”
参考资料：
[1] Diabetes: Immune system can regulate insulin
[2] Pre-diabetes discovery marks step towards precisionmedicine
[3] Janssen's New Real-World Analysis Shows INVOKANA(canagliflozin) and Other SGLT2 Inhibitors Reduced the Risk of Death andCardiovascular Events Compared to Other Diabetes Medicines
