肝细胞癌（HCC）在微波消融（MWA）介入治疗后常面临较高的复发率和转移率，其核心原因在于MWA后形成的免疫抑制性残瘤微环境（IRTM）。研究表明，肿瘤消融过程中释放的大量富含胆固醇的肿瘤碎片是加剧IRTM恶化的重要因素，进一步抑制了机体的抗肿瘤免疫反应。在此背景下，为有效应对MWA后的免疫抑制挑战，亟需开发新型策略，通过协同增强MWA与免疫检查点抑制剂（ICIs）的疗效，实现对HCC的高效综合治疗。
图1 胆固醇靶向催化水凝胶（DA-COD-OD-HCS）增强MWA联合抗肿瘤免疫疗效
近期，温州医科大学附属第五医院纪建松教授、卢陈英教授团队与苏州大学刘庄教授、冯良珠教授团队合作，成功研发了一种新型胆固醇靶向催化水凝胶（DA-COD-OD-HCS），旨在优化微波消融（MWA）与免疫检查点抑制剂（ICIs）在肝细胞癌（HCC）治疗中的协同效果。该水凝胶通过二甲基马来酸酐（DA）修饰胆固醇氧化酶（COD），使其在肝癌MWA后形成的酸性免疫抑制微环境（IRTM）中稳定释放，从而高效降解胆固醇碎片。此外，氧化葡聚糖（OD）和氯化血红素-壳聚糖（HCS）构建的双交联凝胶结构，为COD和氯化血红素的可控、长效释放提供了结构支持。在原位肝癌动物模型中，DA-COD-OD-HCS水凝胶能够在MWA后响应残瘤微环境，持续释放COD，高效清除胆固醇碎片，并诱导肿瘤细胞发生铁死亡，从而增强抗肿瘤免疫反应。随后，联合抗PD-L1免疫疗法进一步显著抑制了原发性肿瘤的生长与远处转移，有效预防了HCC的复发与转移。整体策略显著提升了肝癌免疫增效治疗的抗癌潜能，为改善HCC患者的介入治疗效果提供了一种创新性的解决方案。
图2 胆固醇催化水凝胶DA-COD-OD-HCS的设计与表征
图 3 胆固醇驱动的催化水凝胶在微波消融后残瘤内滞留和铁死亡诱导作用
图4 胆固醇驱动的催化水凝胶在原位肝癌动物模型中的微波消融增效作用
图5 胆固醇燃料催化水凝胶对微波消融联合抗PD-L1免疫治疗的抗肿瘤免疫增效机制相关成果以“Cholesterol Targeted Catalytic Hydrogel Fueled by Tumor Debris can Enhance Microwave Ablation Therapy and Anti-Tumor Immune Response”发表在 Advanced Science （2024，10.1002/advs.202406975 ）期刊上。温州医科大学沈霖博士后为第一作者，温州医科大学纪建松教授，卢陈英教授，苏州大学刘庄教授，冯良珠教授为本文共同通讯作者。该研究工作得到国家自然科学基金、中国博士后基金、浙江省“尖兵”“领雁”研发攻关计划项目基金等的资助与支持。https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202406975
作者简介：
纪建松，教授/正高二级岗，医学博士，浙江大学丽水医院、温州医科大学附属第五医院、丽水市中心医院党委书记，国家重点研发计划首席科学家，全省影像与介入医学重点实验室主任，介入医学工程与生物技术浙江省工程研究中心主任，浙江省介入医学工程与生物技术国际科技合作基地主任，温州医科大学影像诊断与介入微创研究所所长，浙中区域肿瘤专病中心主任；美国华盛顿大学和东南大学博士后，浙江大学、温州医科大学、中科院苏州医工所、宁波大学、浙江中医药大学博士生导师；入选肿瘤学“2022年度全球前2%顶尖科学家榜单”，全国先进工作者，入选国家高层次人才特殊支持计划（领军人才）——授予“有突出贡献中青年专家”荣誉称号，浙江省高层次人才特殊支持计划科技创新领军人才，入选浙江省151人才工程重点资助培养人员；享受国务院特殊津贴。作为国内具有一定影响力的医疗专家、全省影像与介入医学重点实验室主任和学科带头人，主编专著8部，参编/译5部；发表论文200余篇（其中SCI收录182篇），TOP期刊69篇，中华医学系列论文60余篇，主持国家重点研发计划、国家自然基金等国家级项目以及浙江省重点研发计划等省部级科研项目10余项（其中国家重点研发计划项目1项，国家自然科学基金面上项目2项，“省重大科技专项”1项，省重点研发计划1项，省领雁计划1项）。
刘庄，近年来在生物材料与肿瘤纳米技术领域从事研究，围绕肿瘤诊疗中的若干挑战性问题，发展了一系列新型纳米探针用于体外生物检测与活体分子影像，并探索了多种基于纳米技术和生物材料的肿瘤光学治疗、放射治疗、与免疫治疗新策略。主要研究成果共发表学术论文320余篇，论文总引用超过55,000次，SCI H-index=125。2014年起连续入围Elsevier出版社发布的“中国高被引用学者榜单”(材料科学类)；2015年起连续入选美国美国科睿唯安(原汤森路透集团)公布的“全球高被引科学家名单”(Highly Cited Researchers)(化学、材料)。获国家杰出青年基金、基金委优秀青年基金、江苏省杰出青年基金的资助。
冯良珠，主要研究领域，功能化纳米药物载体的构建、肿瘤微环境调节与新型肿瘤治疗等。主要研究成果迄今在Science Advances, Nature Communications, Chem, J. Am. Chem. Soc., Adv. Mater., Natl. Sci. Rev., Chem. Rev.等高水平学术期刊上发表第一/通讯作者论文60余篇，文章的总他引18200余次，SCI H-index为61；四次入选了美国美国科睿唯安公布的“全球高被引科学家名单”（Highly Cited Researchers，交叉领域，2019、2021-2023年）；受邀担任了Materials Today Bio, Exploration, BMEMater等多个学术期刊的青年编委；主持/参与了国自然优秀青年基金、科技部重点研发计划、江苏省优秀青年基金等9项省部级科研项目资助。
卢陈英，博士生导师，兼温州医科大学附属第五医院放射科主任、核医学科主任、放射与核医学党支部书记、放射科住培专业基地负责人等多职，丽水市医学高峰学科（医学影像学）和医学重点学科（医学影像学）的带头人，以及丽水市临床放射质控中心常务副主任。浙江省医坛新秀、浙江省医师协会优秀青年医师、浙西南革命精神弘扬践行工作成绩突出个人、丽水市绿谷名医、丽水市138人才工程第一层次培养人员、丽水市“绿谷新秀”、丽水市绿谷医坛新秀。以第一作者或通讯作者发表国内外SCI收录论文20余篇；副主编参与专著6本。参与获省市科技进步奖10项。主持国家自然科学基金面上项目1项，省部级科研项目4项（重点1项），市厅级4项，参与各级科研项目30余项。
沈霖，在新加坡国立大学及温州医科大学从事博士后研究，发表SCI论文19篇，受邀担任了《Military Medical Research》、《Brain-X》等多个学术期刊的青年编委，主持中国博士后科学基金资助第74批面上项目1项，浙江省自然科学基金项目1项，浙江省医药卫生科技项目1项，并参与国家重点研发计划项目1项，浙江省“尖兵”“领雁”研发攻关计划项目2项，国家自然科学基金面上项目1项。
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