软骨组织，最新Science，有望改写教科书！

BioMed科技 · 公众号 · · 2025-01-13 20:54

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软骨组织

软骨是脊椎动物骨骼系统的重要组成部分，起着关键的机械和形态发生作用。与软骨相似的结缔组织也存在于多种无脊椎动物群体中，包括环节动物、头足类动物和马蹄蟹。传统上，称为软骨细胞的分化细胞可分泌大量的细胞外基质（ECM），赋予软骨生物力学特性。在胚胎发育过程中，软骨来源于中胚层和神经嵴，在一些颅软骨中，这两个胚胎来源的细胞可以连接在一起

脂质软骨细胞（lipochondrocytes）

在这项研究中， 加州大学欧文分校 Maksim V. Plikus 等人描述了小鼠富含脂质软骨的胚胎发育、基因表达、生物化学、生理学和生物力学。这种“脂质软骨细胞”是由系统发育多样的哺乳动物面部、颈部和胸部的脂质软骨细胞形成的。它可以采用复杂的图案形状，并具有终身稳定性和弹性，因为它在许多长寿命细胞内具有大的脂质空泡，而细胞外基质很少。这些发现有望促进我们对骨骼组织形态与功能关系的理解。相关工作以“Superstable lipid vacuoles endow cartilage with its shape and biomechanics”为题发表在 Science 。

【文章要点】

在团队先前对小鼠耳皮肤的研究中（eLife 6, e22772 (2017)），作者已经注意到经过组织学处理后，耳软骨中出现了明显的“脂质幻影（lipid ghost）”伪影。脂质幻影是脂肪组织中特有的组织学伪影，但在其他健康组织类型中并不常见，因为细胞缺乏大的脂质空泡。作者对这一发现很感兴趣，发现小鼠有多个充满脂质的软骨（以下简称脂质软骨细胞）位点，由称为脂质软骨细胞（LC）的空泡化脂肪细胞样细胞组成。Franz von Leydig在19世纪50年代首次观察到LC，100多年后，在少数组织学研究中再次描述了LC。然而，随着Leydig的最初发现，这些研究仍然模糊不清，尽管LC在许多重要的骨骼结构中普遍存在，但对LC的细胞谱系、生物化学、生物力学、基因调控程序或功能几乎一无所知。

脊椎动物有一个复杂的内骨骼，由软骨和骨化骨组成。软骨中富含胶原蛋白的细胞外基质的生物力学是其物理完整性的基础。此外，在胚胎发育过程中，脊椎动物还形成脊索，脊索是一种内骨骼组织，通过流体静力学为动物身体提供机械支撑。脊索由于其大细胞而保持其形状和刚度，其水性液泡抵抗压缩。大多数脊椎动物脊索的残余物变成了髓核，这是椎间盘中心的球状结构。在这项研究中，作者注意到脂肪细胞样细胞具有遍布小鼠耳软骨的巨大脂质空泡。然而，与脂肪细胞不同，这些细胞没有标记脂肪特异性遗传标记。作者将这些细胞称为脂质软骨细胞，作者在鼻子、耳朵、喉部和胸部的重要解剖结构中发现了这种软骨细胞，并确定了其生物力学特性是否取决于细胞内空泡（图1）。

图1 LCs存在于多个软骨中并赋予其生物力学特性

研究发现，脂质软骨的前体细胞表达与“常规”软骨的祖细胞共享的转录因子和细胞外基质基因。在终末分化过程中，脂质软骨前体细胞激活了脂质代谢基因，包括将葡萄糖转化为脂肪酸的从头脂肪生成酶。脂质软骨的形成依赖于从头脂肪生成来合成脂泡，与脂肪细胞不同，它的细胞不能从循环中吸收额外的脂肪酸。此外，与脂肪细胞相比，成熟的脂肪软骨细胞缺乏分解储存的脂质所需的酶，导致代谢“锁定”的空泡。事实上，当成年小鼠受到热量限制或高脂肪饮食的挑战时，它们的外耳和其中含有的脂质空泡的大小没有变化。这与脂肪组织形成鲜明对比，脂肪组织很容易分别清空或填充其脂质泡。除了啮齿动物，作者还在系统发育多样的哺乳动物中发现了脂质软骨细胞，包括回声定位蝙蝠的耳朵。此外，从胚胎干细胞体外生长的人软骨细胞中也会形成丰富的脂滴（图2）。

图2 脂质软骨维持超稳定的脂泡

如图3所示，与传统软骨不同，充满脂质的软骨的形式和功能来自巨大的脂质空泡（中心）。哺乳动物的空泡化软骨代表了与脊索的趋同进化，脊索的细胞含有巨大的水性空泡。发育中的软骨通过严格控制的生化途径生长空泡（底部）。成熟的脂质软骨细胞通过关闭脂质动员来维持稳定的空泡。因此，这种不寻常的分子生物学保护液泡在系统代谢紊乱时免受意外的大小波动。

图3 哺乳动物充满脂质软骨的示意图

结论与展望

根据研究的发现，作者认为，脂质软骨是一种独特的空泡化骨骼组织，在哺乳动物中进化而来，在形式和功能上与空泡化脊索相似。脂软骨通过适应独特的脂质代谢程序来获得并保持其大小和形状，该程序能够形成超稳定的脂质空泡。由脂质软骨制成的骨骼元件通常会获得复杂的微图案形状，例如形状精美的蝙蝠耳朵。脂质洗脱试验进一步表明，空泡是脂质软骨生物力学所必需的，这要求对骨骼组织中细胞内空泡与细胞外基质之间的结构功能关系进行深入研究。胚胎干细胞衍生的人类软骨的再生医学策略可以使用脂质空泡作为区分分化细胞和多能祖细胞的天然生物标志物。

同期，Science上还刊登了加州大学旧金山分校Licia Selleri等人撰写的题为“A long-ignored skeletal tissue filled with oil”的展望性评论，认为上述研究有望改写教科书，更新人们对组织学和解剖学的认识。

软骨组织，最新Science，有望改写教科书！

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