原创 | 赛道惊险、赛车粗糙：Axi Cel遭遇车祸

今天CAR-T领跑企业Kite宣布其CAR-T疗法Axicabtagene ciloleucel（简称Axi Cel，曾用名KTE-C19）上个月在临床试验中造成一位患者因脑水肿死亡，但FDA并未叫停该药的临床试验。这是一名进展迅速的非霍奇金氏淋巴瘤（NHL）患者，入组时已经病情非常严重，处于高炎症状态。Kite说Axi Cel无安全隐患，在200左右使用这个药物的临床试验参与者中只有2%死亡率、只有这一例脑水肿死亡。但投资者立即与去年Juno的JCAR015事件联系起来，Kite股票下滑13%，Juno陪绑下滑6%。

Axi Cel是CAR-T赛事的领跑者，有望今年成为首个上市的CAR-T疗法。紧随其后的是诺华的CTL019和Juno的JCAR014。目前为止CTL019安全性最好，尚未出现脑水肿死亡事件，而JCAR015脑水肿事件最频繁。原来认为预处理用的化疗药物氟达拉滨是元凶，但停用这个药物后仍有两名患者死于脑水肿。后来有理论认为ALL病人（JCAR15适应症）更容易得脑水肿，但今天这个事件也推翻了这个假说。现在有人认为是JCAR015和Axi Cel使用的共激CD28接合区是诱因（CTL019用的是4-1BB），但因人数太少这个假说也无法确证。

CAR-T在~80%已经没有生存希望的血液肿瘤患者产生了起死回生的疗效，但是即使对于晚期肿瘤死亡也是非常严重的事件，“First do no harm”是医药的前提。虽然患者不用CAR-T也难逃一死，但是比肿瘤更快杀死病人是任何疗法必须避免的副作用。CAR-T最常见的副作用是细胞因子风暴，但在顶级医疗中心现在已经控制的不错。脑水肿因机理未知所以如同躲在暗处的杀手，所以令人更加担心。

CAR-T无疑是个颠覆性技术进步，CAR-T技术也无疑会进一步改善、包括安全性的改善。但是现在已有其它技术显示类似疗效，如双特异抗体也在NHL产生~70%应答，而这类药物可控性和安全性目前要看要比CAR-T略好。PD-1抗体虽然安全性更好、也已被批准用于cHL，但对NHL应答率不高（应答率不高是PD-1在所有肿瘤的主要弱点）。现在有PD-1与化疗和靶向疗法的组合疗法在临床研究中，有望改进应答率。

CAR-T可以说是现在制药业最顶级的赛事，赛道惊险、赛车性能还有诸多需要改进的地方。但是如上所述即使这样的竞争胜者也未必获得足够商业回报，因为如果更安全、更便宜的竞争疗法（现在看可能性很大）出现CAR-T将面临尴尬境地。与另一个主要免疫疗法PD-1药物比较CAR-T应答率更高，但适用范围很窄。CAR-T如果将来能在实体瘤产生即使和PD-1药物类似的应答率（~20%）也会有很大市场。所以现在基于CD19的CAR-T即使本身市场很小，也可能为未来的实体瘤奠定技术基础。