ESMO TAT 2025丨Vivek Subbiah：不限癌种药物研发革新精准肿瘤学领域

过去十年间，肿瘤学领域经历了一场范式转变，至少部分摆脱了基于器官或组织学类型的治疗模式，转向跨肿瘤类型的分子导向治疗。2017年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了首个真正意义上的 不限瘤种分子导向疗法 ——帕博利珠单抗用于既往经治进展的不可切除或转移性错配修复缺陷（dMMR）或微卫星高度不稳定（MSI-H）实体瘤患者（Ann Oncol. 2024;35:936–953）。此后，FDA又批准了另外 两个 免疫治疗适应症 ：一个针对dMMR/MSI-H肿瘤，另一个针对肿瘤突变负荷（TMB）高的肿瘤（Ann Oncol. 2024;35:936–953）。此外， 小分子抑制剂 已获批用于治疗NTRK融合和RET融合，随着BRAF V600E突变实体瘤联合治疗方案的获批，不限瘤种治疗的复杂性进一步提升。近期，首个 抗体偶联药物（ADC） 获得FDA加速批准，用于特定HER2阳性（免疫组化结果3+）实体瘤患者。

然而， 泛癌种疗法在美国以外部分国家/地区的推广目前仍受限制 ，主要源于 药监审批的障碍 。例如，与美国约10种获批方案相比，欧洲药品管理局（EMA）仅批准了少数不限瘤种类型分子靶向治疗方案，包括拉罗替尼、恩曲替尼、近期获批的瑞波替尼（用于NTRK融合）和塞普替尼（用于RET融合）。尽管FDA大部分批准基于单臂试验数据，但其他国际药监机构要求随机试验证据，考虑到大多数不限瘤种靶点的罕见性，这类试验在技术上具有挑战性或需数十年才能完成。

为构建“协助和优化 不限瘤种 药物研发”的框架，ESMO精准医学工作组联合国际多学科专家团队近期开发了 ESMO不限瘤种分类和筛查（ETAC-S） ，用于评估不限癌种分子引导治疗的潜力（Ann Oncol. 2024;35:936–953）。ETAC-S对不限瘤种疗法的最低标准包括：提供坚实的临床前机制证据，并结合I-II期临床试验的前瞻性证据。临床数据需证明在三分之二研究的肿瘤类型中（且至少涵盖四种肿瘤类型），每瘤种至少五例可评估的难治性疾病患者中，五分之一患者出现客观缓解。此外，研究团队提出了 概念分类体系（conceptual taxonomy） ，将精准治疗药物分为"肿瘤无关型（tumour-agnostic）"、"肿瘤调控型（tumour-modulated）"或"肿瘤限制型（tumour-restricted）"。虽然部分疗法确属肿瘤无关型，但其他疗法的活性可能显著受 肿瘤特异性生物学特征调控 （如PARP抑制剂治疗BRCA1/2突变/同源重组缺陷肿瘤），或 疗效 仅限于具有 特定肿瘤生物学特征的患者 （如PI3K抑制剂治疗PIK3CA突变乳腺癌）。

对不限瘤种疗法价值的日益认可及ETAC-S等倡议，正在推动更多此类疗法的开发。但实现不限瘤种药物成功进入临床、广泛可及的关键在于 精准定位合适的患者 。为实现这一目标， 全面的肿瘤基因谱分析 ——包括DNA测序、RNA测序（检测融合基因）和免疫组化（检测HER2/neu阳性）——需纳入常规诊断流程以发现可干预的分子变异。克服 肿瘤异质性 和解决 耐药机制 也是提升疗效需要攻克的重要挑战。

展望未来，基于 人工智能（AU）的技术 有望进一步推动不限瘤种治疗的变革。这类技术具有释放更广泛靶点的巨大潜力，从而将不限瘤种治疗策略的适用范围扩展到更多患者群体。