哈喽，小
伙伴们，你们好！我是那个永远怀揣热忱与探索之心的
木木
，今日满载新奇而归！急不可耐地想将我近日的
发现
与你们共赏，一同探寻那些未知背后的斑斓篇章，让我们携手再启新程！今天
木木
给大家带来的这篇文章影响因子
可是
高达
9.7
分
哦！
这篇
文章
通过
全转录组关联
与
孟德尔随机化
，分析了胰腺癌风险基因及与糖尿病、静脉血栓栓塞的因果关系，发现多个风险基因，并证实胰腺癌可致糖尿病。这些发现为胰腺癌遗传机制提供了新见解。
接下来更多精彩请听我细细讲来吧~
1、
大规模样本：
研究基于
大样本数据
（PDAC患者8803名，对照组67523名；T2D病例74124名，对照824006名；VTE病例30234名，对照172122名），
增强了结果的可靠性和统计效力。
2、
创新方法：
结合
全转录组关联研究
和
孟德尔随机化分析
，创新性地揭示了
基因表达与胰腺癌风险
的关系，并探讨了疾病间的
因果关系
，为遗传学研究
提供了新的思路
。
3、数据公开：
研究人员通过
公开数据库
能够
高效获取所需数据
，这一平台极大地
加速了研究进程
，并有效
优化了时间和资源的利用
。
借用别人数据，写出自家好文，脑洞大开，文章就火啦！
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木木
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题目：胰腺癌的全转录组关联研究和孟德尔随机化确定了与2型糖尿病和静脉血栓栓塞的易感基因和因果关系
杂志：EBioMedicine
影响因子：IF=
9.7
发表时间：2024年
7
月
研究背景
当前
胰腺癌（PDAC）的遗传学机制，
面临
两大临床难题：一是明确影响PDAC发病率的遗传变异，二是探究PDAC是否与2型糖尿病（T2D）及静脉血栓栓塞（VTE）等非恶性表型存在因果关系。鉴于PDAC高致死率及遗传复杂性，当前研究多聚焦于基因表达与疾病风险的关联，但具体机制尚不完全清晰。
本研究通过大规模基因关联与
孟德尔随机化
分析，旨在为PDAC的精准预防与治疗提供新视角和潜在靶点。
数据来源
胰腺癌患者与胰腺癌PanScan
I、PanScan II、PanScan III
队列
和胰腺癌PanC4对照组的GWAS数据
可从http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?db=gap获得，登录号为phs000206.v5.p3和phs000648.v1.p1。T2D队列的GWAS数据可从https://diagram-consortium.org/公开获得，有关TWAS使用的所有预测模型都可以从https://doi.org/10.5281/zenodo.3842289免费下载。
研究思路
在这项针对8803名PDAC患者和67523名对照组的研究中，首先进行了一项大规模的全转录组关联研究，以调查正常胰腺组织中遗传决定的基因表达与PDAC风险之间的关联。其次，使用孟德尔随机化（MR）分析了PDAC、T2D（74124例和824006例对照）和VTE（30234例和172122例对照）之间的因果关系。
研究流程图如下：
研究结果
1.胰腺组织中预测基因表达与胰腺癌（PDAC）风险的相关性
在测试的9952个基因中，
确定了16个基因
，其
基因表达
水平与
胰腺癌
风险
显著相关（图1）。
图1
来自PDAC TWAS的关联结果曼哈顿图
在这些基因中，有
6个基因
在之前的研究中
未曾报道过
（
PPIP5K2、TFR2、HNF4G、LRRC10B、PRC1、FBXL20
）（表1）。其余
10个基因
则
验证
了先前的研究报告（
INHBA、SMC2、ABO、PDX1、MTMR6、ACOT2、PGAP3、STARD3、GSDMB、ADAM33
）（表2），这些基因在各项研究中的效应方向和大小均保持一致，这一点通过与先前已发表研究的TWAS Z得分进行比较得到了确认。研究发现，
SMC2、ABO、INHBA、STARD3、FBXL20、GSDMB、PRC1、MTMR6和HNF4G
等基因的遗传决定
表达水平较高
与胰腺癌（PDAC）
风险增加
之间
存在关联
。研究发现，
PDX1、PGAP3、TFR2、PPIP5K2、ACOT2和ADAM33
等基因的遗传决定
表达水平较低
与胰腺癌（PDAC）
风险增加
之间
存在关联
。
表1
六个之前未报道过的与胰腺癌（PDAC）相关的基因
表2
十个在先前转录组加权关联分析（TWAS）中已报道的与胰腺癌（PDAC）相关的基因
2.基因水平的因果效应推断
进行了
孟德尔随机化（MR）
分析，以
确定
胰腺癌（PDAC）与2型糖尿病（T2D）（图
2
）之间是否存在
因果关系
。通过使用11个
单核苷酸多态性（SNP）
，发现
胰腺癌对2型糖尿病有因果效应
的证据，但反之则不然。此外，使用
HNF4G
和
PDX1
进行的单个基因孟德尔随机化分析，表明
胰腺癌对2型糖尿病有因果效应
。
图2
使用WME方法的胰腺癌（PDAC）和2型糖尿病（T2D）的孟德尔随机化分析
对于
全转录组组关联分析（TWAS）
中确定的
16个基因，首先
评估
每个基因对胰腺癌（PDAC）发展的
因果效应
。
接下来
进行
敏感性分析
，使用了三种基于不同假设的孟德尔随机化（MR）方法来进行推断：
MR-Egger、加权中位数估计（WME）和MR-JTI
（图
3
）。不同方法发现的与胰腺癌有因果关联的基因各不相同：使用
MR-JTI
时，发现
PPIP5K2、ABO、STARD3和PGAP3
与胰腺癌
有因果关联
；使用
WME
时，发现
PPIP5K2、ABP、ACOT2、PGAP3和ADAM33
与胰腺癌
有因果关联
；使用
MR-Egger
时，仅发现
ABO
与胰腺癌
有因果关联
。在所有三种方法中，只有
ABO
与胰腺癌的关联是显著的。
图3
使用三种不同方法对16个基因进行因果推断测试
随后利用在胰腺组织中与胰腺癌（PDAC）有显著
全转录组关联分析（TWAS）关联
的基因进行了
表型全基因组关联分析（PheWAS）
（图
4
）。
发现
ABO
基因与其相关的
静脉血栓栓塞（VTE）特征
（如急性肺心病、肺栓塞和梗死、其他静脉栓塞和血栓形成）之间的
关联性最强
。因此，为了进一步探究
胰腺癌
与
VTE
之间的
因果关系
，进行了
孟德尔随机化（MR）
分析（图
5
）。使用所有SNP，没有发现胰腺癌对VTE有因果效应或反之亦然的证据。然而，使用
ABO
基因座内的遗传工具变量进行的
单独MR分析
支持
VTE对胰腺癌有因果效应
（图
5
b）；这种因果效应似乎
完全是由ABO引起
的，因为当在MR分析中排除ABO时，这种效应就不存在了（图
5
c）。
图4
由胰腺癌PheWAS生成
的
曼哈顿关联图
图5
