生物物理所发现内质网调控自噬小体形成分子机制

多细胞生物特有的自噬蛋白 EPG-3/VMP1 参与内质网（ER）调控自噬小体的形成。在 EPG-3/VMP1 敲除细胞中，内质网与细胞器的互作显著增加，如同雨后水珠粘挂在蜘蛛网上。

近日，中国科学院生物物理研究所张宏课题组的研究论文，以 The ER-localized transmembrane protein EPG-3/VMP1 regulates SERCA activity to control ER-isolation membrane contacts for autophagosome formation 为题，作为封面文章发表在 Molecular Cell 上，论文阐述了张宏课题组前期研究发现的、多细胞生物特有的、自噬蛋白 EPG-3/VMP1 参与内质网（ER）调控自噬小体形成过程的机制。

自噬（autophagy）是生物体内高度保守的降解途径。细胞通过形成双层膜结构的自噬小体，包裹部分细胞质或受损细胞器，并将之运送到溶酶体进行降解，这一过程被称为自噬。自噬是细胞清除自身垃圾，维持稳态平衡的重要生命过程。人们先前对自噬分子机制的认识主要来源于单细胞酵母，而多细胞生物体内的自噬过程更为复杂，存在多个酵母中没有的步骤。例如，自噬小体的形成过程中，隔离膜（IM）与 ER 存在着广泛的相互作用，但这种相互作用的形成、维持以及解离的分子机制尚不清楚。

张宏课题组前期研究利用线虫进行遗传筛选发现了多个多细胞生物特有的自噬基因，其中包括 EPG-3（哺乳动物中同源蛋白为 VMP1）。科研人员发现，EPG-3/VMP1 定位于内质网上，调控 ER-IM 的相互作用。VMP1 缺失会导致 IM 与 ER 的稳定结合，从而阻断自噬小体的正常形成。他们还发现 WIPI2 作为衔接蛋白，与 ULK1/FIP200 复合体及 PI(3)P 的相互作用，帮助 ER-IM 互作的建立和维持，在 VMP1 缺失细胞中这些相互作用显著增强。除了 ER-IM 互作外，VMP1 还可以广泛调节 ER 与其他细胞器，包括脂滴（LD）、线粒体和胞内体的相互作用。进一步研究发现，VMP1 是通过激活 ER 上的钙通道 SERCA（肌浆网钙 ATP 酶）来调节 ER 与其他细胞器互作的解离。SERCA 抑制剂 thapsigargin（TG）同样可以增加 ER 与其他细胞器的互作。研究不仅揭示了 ER-IM 互作建立及解离的机制，也阐明了 VMP1 通过调节 SERCA 的活性负相调控 ER 与其他细胞器的互作。

该课题获得国家自然科学基金、科技部重大科学研究计划（973）和霍华德•休斯医学研究所（HHMI）青年科学家基金的资助。

http://www.cell.com/molecular-cell/fulltext/S1097-2765(17)30579-8

来源：生物物理研究所