癌症纤维炎症反应：肿瘤微环境的隐形推手

- 03 -

二、 CAFs 的异质性

成纤维细胞是肿瘤微环境中最重要的细胞类型之一，它们在肿瘤的发生和发展中发挥着多重作用。成纤维细胞的异质性表现在不同的亚型上，每种亚型在肿瘤微环境中扮演着不同的角色。例如，位于肿瘤边缘的肌成纤维 CAFs 通过分泌 LOX 蛋白交联胶原，形成致密基质阻碍 T 细胞浸润；而肿瘤核心的 iCAFs 则通过 IL-6 等招募免疫抑制性髓系细胞，营造 “ 冷肿瘤 ” 微环境。

1. 肌成纤维细胞（ myCAFs ） ：这些细胞是肿瘤微环境中主要的成纤维细胞亚型，具有高度的增殖能力和产生 ECM 的能力。 CAFs 通过产生大量的胶原蛋白和其他 ECM 成分，促进肿瘤的生长和侵袭。此外， CAFs 还能通过分泌多种细胞因子和生长因子，调节肿瘤微环境中的免疫反应。

2. 炎症性成纤维细胞（ iCAFs ） ：这些细胞主要通过分泌促炎细胞因子，如 IL-6 和 IL-1β ，来调节肿瘤微环境中的免疫反应。 iCAFs 能够招募免疫抑制性细胞，如调节性 T 细胞（ Tregs ）和髓源性抑制细胞（ MDSCs ），从而抑制抗肿瘤免疫反应。

3. 抗原呈递成纤维细胞（ apCAFs ） ：这些细胞具有一定的抗原呈递能力，能够激活 T 细胞，但它们在肿瘤微环境中通常被抑制。 apCAFs 的存在可能表明肿瘤微环境中存在一定的免疫活性，但这种活性往往不足以抑制肿瘤的生长。

4. 肿瘤抑制性成纤维细胞 ：这些细胞具有抑制肿瘤生长的特性，通过产生抗炎细胞因子或抑制 ECM 的产生来实现。然而，这些细胞在肿瘤微环境中的具体作用仍需进一步研究。

1. 物理屏障 ： ECM 硬化形成 “ 沙漠化 ” 区域，阻止 CD8+ T 细胞浸润（免疫排斥型肿瘤）。

2. 生化压制 ： CAFs 分泌 CXCL12 结合 T 细胞表面的 CXCR4 受体，将其 “ 诱捕 ” 在肿瘤外围； TGF-β 直接抑制 T 细胞活性，并诱导调节性 T 细胞（ Treg ）扩增。

3. 巨噬细胞极化 ： CAFs 通过 IL-34–CCL8 轴驱使巨噬细胞向 M2 型（促修复表型）转化，分泌 IL-10 、 PD-L1 等抑制免疫应答。

4. 血管畸形 ：异常 ECM 导致血管渗漏，加剧肿瘤缺氧，进而诱导 VEGF 过度分泌，形成功能失调的血管网络，进一步限制免疫细胞运输。

在胰腺癌等 “ 冷肿瘤 ” 中，纤维炎症主导的 ECM 信号与基质硬度抑制免疫活性；而 “ 热肿瘤 ” （如部分黑色素瘤）虽存在 T 细胞浸润，但因 CAFs 大量表达 PD-L2 、 FASL 等，仍可能导致免疫治疗无效。

四、 攻克纤维炎症的破局之道