仿制药一致性评价相关药物晶型的问题分析

Discussion on Polymorphs in the Consistency Assessment of

Generic Drugs

作者

杜冠华，吕扬

中国医学科学院北京协和医学院药物研究所

摘要

该文通过讨论仿制药一致性评价中存在的有关问题，分析了药物晶型在药品质量中的作用和对疗效一致性的影响，探讨药物晶型评价的方法和疗效的关系，阐述疗效相关评价指标的建立和提高技术水平的重要性，并对药品质量标准的建立提出疗效控制的要求，为一致性评价过程中技术研究提供基于药物晶型的相关信息。

目前，我国临床常用药物多数为仿制药，这些药物疗效肯定，价格较低，是临床治疗疾病的主要物质基础。

正是由于这些药品的重要地位和需求，我国作为化学仿制药的制药大国，突出特点是同一药品的生产厂家多，存在剂型多，但治疗效果不一致，成为社会广泛重视的问题。

因此，药品质量的一致性评价也就成为医药领域的重要任务。

2012 年1 月，国务院发布《国家药品安全规划( 2011-2012 ) 》，提出进行药品质量一致性评价。

2016 年，国务院再次发布文件，国家食品药品监督管理总局也做了部署，连续发布多个文件，推进仿制药质量与疗效一致性评价工作。

这一关系到人民健康和医药产业发展的工作正在进行。

开展药品质量与疗效一致性评价是一项复杂的工作，曾经经历仿制药一致性评价的发达国家的历程证明了这一点，我国近年的实践结果也证明药品一致性评价并不是一件简单的工作。

因此，分析其中存在的问题，探讨能够解决具体问题的办法，才能够真正实现一致性评价的最终目标。

药品质量一致性评价是一项涉及到研发、生产和管理多方面的复杂工作，笔者仅围绕影响一致性评价的技术问题进行探讨，希望寻找能够解决技术问题的途径和方法。

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药品质量的本质是药物的治疗作用

对药品质量认识的不准确会影响一致性评价。

众所周知，药品质量是评价药品优劣的综合表达方式，评价药品质量优劣的标准通常称为质量标准，而现代药物的质量标准通常又是一系列的数据。

药品质量相关的数据通常是由可以观察和检测到的各种指标所组成，包括外观、规格、含量、杂质、处方等，也包括其理化性质如溶解、溶出、崩解等。

正是由于对这些指标的关注，而忽视药品质量的核心内容是以患者获益为目标的治疗效果，只有治疗效果达到要求的药品才是合格药品。

因此，药品质量的核心是药物的疗效，而质量标准必须要有可控制疗效的指标，才是科学合理的质量标准。

治疗效果是药品质量的核心内涵。

然而，在实际工作中，人们认识的药物质量一般是药物的检测指标，认为检测指标达到一致就实现药物的质量目标，但是，这些指标是否能够真实反映药物的治疗效果，才是至关重要的问题，也是目前药品质量一致性评价的核心问题。

能够反映药物治疗效果的指标就能够保证药品质量，实际上，将药品质量限定在可以检测的理化指标而不考虑与疗效的关系，是对药品质量狭隘和片面的认识。

目前开展的药品“质量与疗效”一致性评价的表述，虽然不合理地分割了药物质量的内涵，但也是针对这种狭隘认识的补充和强调。

实际上，药品质量的核心就是疗效，质量一致性评价的目标也是疗效一致。

严格的检验只能证明药物的质量指标状态。

药品质量是在研发的基础上生产出来的，不是检测出来的。

药品质量的理想状态就是通过可检测的指标控制药物疗效，达到保证药物疗效的目的。

早期抗生素以“单位”为指标，控制的就是活性和疗效。

而对于化学固体药物，虽然系列可检指标都符合质量标准，但仍然存在不能控制药品疗效的现象，就是由于现有用作质量标准的检测指标尚不能控制药物疗效。

提高药品质量，首先要掌握影响药品疗效的因素，然后通过对影响因素的研究，解决影响质量的科学问题，制定能够保障药品疗效的表观质量标准，在此基础上进行严格监管，才能够真正达到保证疗效的药品质量要求。

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一致性评价的关键是综合技术水平提升

影响药物质量的内在因素包含关键技术。

一般认为，仿制药是在成熟技术上的仿制，不存在技术问题。

正是由于这样的认识，让人们忽视了一致性评价的难、度，以至于我们用了多年的时间，还没有走出一条成功的道路。

这说明尽管仿制药物不会包含未知的技术，但一定含有我们没有掌握的技术，正是这些技术影响药物的疗效。

影响化学固体药品质量的因素大约来自三个方面，

一是药物原料，这是药品发挥治疗作用的物质基础。

原料药的化学结构、手性、纯度以及杂质种类和含量等，目前受到充分重视并有解决办法；

二是辅料，包括辅料的种类、质量、杂质、用量等，也受到关注和控制；

三是生产工艺，包括处方和制备过程，也是引起药物疗效变化的重要因素。

由于有众多的影响因素存在，在药品质量监管的过程中，往往会对每个环节都给予关注，造成药品质量监管的过度机械和僵化，这也是没有抓住问题实质的无奈之举。

在众多影响药品质量的因素中，药物的制备技术因素是难以发现并难以控制的内容，也是影响药物质量的重要因素。

例如原料药的晶型状态，在做成制剂之前可能是一种状态，而经过制剂加工过程，可能发生改变，而这种改变就可能影响药品的疗效，导致质量的不一致。

因此，仿制药一致性评价的过程就是对所仿制药品系统研究的过程，其中包含大量需要解决的复杂技术问题。

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药物晶型是影响药品疗效的重要因素

药物的晶型状态对疗效的影响在20世纪五六十年代就已被认识到，但由于种种原因没有受到重视，尤其是在我国仿制药物的研发过程中，由于技术和条件的限制，亦未受到重视。

事实上，晶型是影响药品疗效的重要因素。

药物晶型状态既是原料药的状态，亦包括原料药在制剂中的状态。

原料药的晶型状态又可能与辅料产生相互影响而发生变化，或在生产过程中发生变化，从而导致药物晶型状态的不一致，进而影响药物疗效，导致药品质量的差异。药物原料的晶型状态影响药品质量。

对于原料药，一旦确定了使用的优势药物晶型，控制其晶型也就相对简单，可以采用多种方法进行检测，如X射线衍射法、红外光谱法、热分析法等。

原料药的晶型检测包括晶型的种类和晶型的纯度两个方面，只有这两个方面都检测合格，才能够保证药物质量的稳定。

优势药物晶型的应用是实现药物作用一致的基础。

优势药物晶型是指同一种药物的多种晶型中，最适合用于制备药物的晶型状态。

一种药物可以有多种晶型，也可能有一种或多种优势药物晶型。

优势药物晶型的生物活性有两个方面的要求，一是同一药物的多种晶型中生物利用度最好，二是在生物体内吸收可以达到有效血药浓度。

这是保证药物在体内发挥治疗作用的基本要求。

药物辅料的晶型状态也可以影响药品质量。

辅料晶型状态可以直接影响药物在人体内的吸收，也可能影响原料药在制剂中的晶型状态。

这种影响发生在制剂制备过程中。

因此，保证制剂中原料药的晶型状态以及与辅料的良好相容性，需要通过大量实验进行研究，确定能够保证原料药优势药物晶型状态的适宜辅料，据此确定合理的制剂处方。

药品生产工艺影响药品质量。

在药品生产过程中，即使使用合理的处方和适宜的辅料，生产过程中的溶解、干燥、温度、机械力等过程也会影响药物晶型。

因此，解决技术问题，提升技术水平，是控制药品质量的重要条件。

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药物晶型影响药品质量的评价方法

药物的溶解或溶出不能反映药物晶型的体内疗效。

一般认为，药物在体内的吸收取决于药物的溶解度或药品的溶出，药物不同的晶型改变药物的溶解度或溶解过程，从而影响药物的生物利用度。

事实证明，药物晶型的改变一般不影响药物的溶解度，但可以影响药物的溶解速率，而这种溶解速率的变化与对生物利用度的影响并不一致。

这说明，药物晶型对生物利用度的影响是由其分子堆积状态决定的，而不完全是由溶解过程的改变所决定。

药物晶型状态对机体吸收的影响是复杂的。

研究结果显示，同一种药物的不同晶型，其理化性质可以相同或相近，但在生物体内的吸收却存在显著差异。

有些晶型状态外观差异显著，但生物体内差异却很小，这种复杂现象对药物制剂过程中的晶型研究提出新的要求，准确确定优势药物晶型是保证药物质量的关键。

药物晶型影响人体对药物吸收，进而影响药物的疗效。

但是，这种影响是如何产生的，至今尚未明确。

这一现象给药物晶型的研究增加了难度，单纯依靠评价溶解程度和过程并不能很好地评价药物疗效。

评价晶型药物生物利用度的最可靠办法是人体试验。

但是，在药物研究中，最大限度降低可能对人产生的危害，降低研发投入是必须考虑的前提条件，替代研究模式就成为重要的技术手段。

动物评价结果与人体评价结果的一致性至今是困惑研究人员的关键问题。

大量研究结果显示，实验动物在一定程度上可以反映人体对药物的反应。

因此，采取适当的方法进行动物生物利用度评价具有重要的参考价值。

动物实验评价药物晶型的生物利用度或药物疗效，需要选择合适的给药方式。

由于化学固体药物是口服给药，故动物经口给予固体药物也是必须采取的方式，否则，评价结果将会有较大的偏差。

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参比制剂与药物质量标准

仿制药就是根据原研药品制备和生产的药品。

因此，其参比的标准应该是原研药。

事实上，由于种种原因，获得参比制剂有一定难度。

与美国比较，美国采用了橙皮书制度，将所有的仿制药的参比制剂都收录其中，仿制的标准是明确的。

而我国缺乏这种橙皮书，也缺乏参比的目标药物，一致性评价就更加困难。

事实上，仅靠橙皮书也不一定能够提高仿制药质量，重要的问题在于解决影响药品质量的技术问题，才有可能制备出合格的产品。

因此，参比制剂可以给出标准，但不能解决质量问题。

与参比制剂比较，也要掌握能够影响治疗效果的参数或指标，才能够实现仿制的目的。

同样，质量标准也影响药物在一致性评价中的作用，也依赖于其中的技术参数和标准指标是否能够控制药物疗效。

例如一个吸收良好的药物，只要控制剂量就可以控制疗效，那么质量标准中的含量就是重要的、可以控制疗效的指标。

但对于复杂的药物，选择这样的指标存在极大困难，也给药品一致性评价带来困难。

事实上，一致性评价的过程也是研究药品质量标准的过程。

晶型可以通过影响药物的生物利用度影响其疗效，对于晶型影响疗效的药物，药物晶型也就成为控制药物疗效的重要指标，检测并控制药品中的药物晶型状态，就可以达到控制药物疗效的目的，也就实现了药品质量的有效可控。

药品制剂是一个复杂体系，不仅有多种物质共同存在，可能产生相互作用，而且制剂工艺也可以影响这些物质相互作用的模式，产生更复杂的结果。

对药品中有效成分的晶型检测具有一定的难度，需要根据药物特点，确定检测方法，提高检测技术水平，保证药品中原料药的晶型状态保持一致，实现药品疗效的可控。

研究证明，在临床应用的药物中，并非所有的药物都受晶型的影响，有些药物的晶型有明显差异，但其疗效却保持一致，对于这类药物，药品疗效和质量控制应该重点关注其他影响疗效的因素。

对于化学固体药物的研究，晶型研究具有重要的价值和意义，发现真正的优势药物晶型，可以使药品达到最佳的治疗效果，实现优质药品质量的有效控制，使仿制药产生稳定可靠且与原研药一致的治疗效果。