警告信编号：WarningLetter 320-17-35
公司：Sal Pharma
警告信主要内容：
由于你们的原料药生产、加工、包装或保存的方法、场所或控制不符合CGMP要求，你们的原料药根据FDCA的501(a)(2)(B)以及21 U.S.C. 351(a)(2)(B)被认为是掺假药品。
此外，你们的伊曲康唑和兰索拉唑原料药根据FDCA第502(a)和 502(b)(1)部分和21 U.S.C. 352(a) 和 352(b)(1)为贴牌药。
GMP偏差
1.未能将从API生产商处收到的所有质量和法规信息转给你们的客户。
你们在你们签发给客户的COA上略去了你们原料药的原始生产商的名称和地址。你们用你们公司的信头替代了原始生产商的信息制作了COA。
在我们的检查中，我们发现你们的2个供应商在检查进行时还没有在FDA注册为药品生产商。但是，你们将来自这些公司的API发往美国，并在你们提交给客户的进口文件和COA上声明你们是生产商。你们未在你们提交给你们客户的进口文书和COA上指明原始生产商， 这样让未经登记的公司产品进入了美国。
客户和法规监管者依赖于COA上关于药品及其成分的质量和来源。略去COA上的信息会让供应链可靠性和可追溯性受损，可能会将患者置于风险之中。
2. 未能标识并将原料药置于适当的CGMP控制之下。
在我们检查期间，你们声称你们的XX驾驶你们的小车，从不同的供应商处提取原料工药，使用SAL PHARMA的信息重新标识原料药XXX，然后将原料药运给你们的清关代理。你们声称你们不能确定你们的清关代理是否将原料药安全地存贮在温控环境下。
原料药的重新包装、重新标识和保存必须在适当的CGMP控制下实施以避免原料药的识别和纯度丧失。
你们在回复中声称你们有意暂停出口至美国，会在恢复出口美国之前解决FDA发现的缺陷问题。你们的回复是不充分的，因为你们没有提供充分的纠正措施详细信息和证据，使得你们的操作在恢复销售之前回复符合CGMP的轨道。
在回复此函时，请提交以下内容：
✔将质量和法规信息转移给你们客户，包括你们要转移的信息的具体细节的书面程序
✔建立、记录和实施一个有效的系统来管理质量，包括CGMP有关活动和人员监管职责的书面程序的计划
✔建议和维护充分的存贮条件的纠正措施
建议措施：建议聘请CGMP顾问
基于我们在你们公司所发现的偏差的情况，我们强烈建议你们聘请一位有资质评估你们的操作的顾问，协助你们公司符合CGMP要求。
你们聘请顾问并不能免除你们公司符合CGMP的义务。你们公司的执行管理人员仍负有全面解决所有缺陷，确保持续符合CGMP的义务。
处理措施
FDA已于2017年2月15日发布了对你公司的进口禁令。
在你公司完全整改所有偏差，由我们确认你们符合CGMP之前，FDA可能会搁置所有将你公司列为药品生产的新申报和增补申报的批准。
未能纠正这些偏差可能还会导致FDA依据FDCA第801(a)(3)条和21 U.S.C. 381(a)(3)拒绝接受在上述地址生产的产品进入美国。
警告信主要问题：半自动灯检带来的问题
公司：company Hospira
关于目视检查和已销售受颗粒污染批次处理的GMP缺陷甚至使得官方认为该公司的注射剂生产工艺不受控制。在检查期间，FDA发现大量关于注射剂中颗粒物的内部调查。在无菌注射剂批次可见颗粒方面，FDA说“生产工艺严重失控”。
例如，该公司收到关于可见颗粒的一个批次投诉，投诉被确认。在对应的留样中发现了纸箱碎片。这些纸箱在安瓿瓶塞的处理过程中掉了进去，但调查没有进行适当评估，也没有采取纠正措施就关闭了，甚至还有另一个批次也有同类的颗粒物，也在迟些时候收到投诉，但并没有启动进一步措施。
最早发现纸箱颗粒的那个批次直到收到4次投诉之后才被召回。调查显示，该批次的190个留样同样发现有受到污染，而FDA还发现之后的调查也是不充分的。在报告中，FDA批评了该公司在选择测试安瓿瓶数量时缺乏科学合理性，也没有检查方法的描述。
虽然之前在其它批次里已经发现了颗粒物，但该批次还是销售了。FDA认为颗粒物的出现是“因为生产工艺先天缺陷”。FDA进一步批评了公司缺乏对所讨论的颗粒物的具体识别，没有调查其它可能受影响批次，以及纠正措施缺失。
半自动以及全自动目视检查都受到FDA的反对，其中没有警示限和行动限。在检查程序修订之后，目视检查程序要求操作人员忽略缺陷限制。
警告信主要问题：抗生素
公司：Brazilian Company
1.你公司在生产、加工、包装和保存药品过程中所使用的设备未经适当设计，不具备充分尺寸，在工厂中放置不适当于其既定用途，不适合于其清洁和维护。----21CFR211.63.
关于此点，FDA批评了在一个ISO5级无菌灌装区中的单向流缺乏。在操作人员进入时，气流被认为不足以保护无菌注射剂。发烟试验证明灌装线设计使得开口安瓿瓶上面均有湍流，还发现安瓿瓶封盖导致严重的气流紊乱。
2. 你们未能建立和遵守适当的程序，这些程序应设计用以保护本应无菌的药品不受微生物污染，其中包括所有无菌和灭菌工艺的验证----21CFR 211.113 (b)
这里，发烟试验设计受到批评。事实证明并不是在所有无菌操作中都能维持单向流。还有，发烟体积有时太低，无法证明单身气流。另外，注进烟的区域受到操作人员干涉的影响。
3. 你公司未能建立充分 系统对无菌加工区域中环境条件进行监测----21CFR 211.42 (c)(10)
这里，FDA批评了环境监测中文件记录不充分 。通过记录不能证明样品是从SOP中所指定的位置采集的。另外，记录没有清楚地将所采样品与所得到的结果平衡起来。还有，根据SOP，只有当数据>=1时才会被记录，当计数为0时则不记录。
最后一点，但也是很重要的一点，公司已经在2009年收到过警告信，其中的缺陷是类似缺陷，被认为非常严重。对于FDA来说，这种情况显示出管理层所实施的监控是不充分的。
警告信编号： Warning Letter 320-17-38
公司：常州市金坛前药制药原料厂
1. 未能实施质量管理体系，指导公司结构、程序、工艺和资源，以及确保原料药符合其既定质量和纯度标准的活动。未能界定和记录所有质量相关活动。
在2016年8月之前，你们公司虽然在生产和发运药品至美国，但你们并没有任何质量相关程序。尽管到2017年2月，你们已经起草了一些程序，但截至我们检查时，你们还没有实施任何程序。
2. 没有充分的原料接收、鉴别、隔离、存贮、取样、检测、处理和批准及拒收书面程序。
例如，当我们调查人员询问你们关键原料药清单以及你们的取样要求时，你们告诉我们调查人员你们没有进厂物料检测和取样的书面程序。你们解释说，你们的仓库员工“脑子里知道”如何对进厂原料进行处理、取样和检测。
3. 没有化验室控制记录，包括化验室里实施的所有用于确保符合既定质量标准的测试所产生的完整数据。
例如，我们的调查人员审核了你们XX物料XX批准的含量检测的审计追踪，发现你们在几天之内检测了同一个样品序列三次，而没有文件记录或调查。你们只报告了第三次最终的检测结果，为的是完成你们的检验报告以及放行该批原料药。
4. 未制订充分的批生产记录，未在生产实施时记录生产活动。
例如，我们调查人员发现你们的操作人员使用了来自之前批次的生产工艺值来填写新的批记录，因为当时她太累，没有立即记录数据，所以忘记了实际值。
API CGMP Guidance 原料药CGMP指南
FDA在确定原料药生产是否符合CGMP要求时考虑的是ICH17里列出的要求。参见FDA指南文件Q7 原料药GMP指南。
CGMP consultant recommended 建议聘请CGMP顾问
根据我们在你们工厂发同的违规情况，我们强烈建议你们聘请一位有能力评估你们操作的顾问，协助你们符合CGMP要求。你们聘用顾问并不能免除你们公司符合CGMP的义务。你们公司的执行管理人员仍保有全面解决所有缺陷，确保持续符合CGMP要求的职责。
Conclusion 结论
在此函中所引用的偏差并不是全部。你们有责任对这些偏差进行调查，确定原因，防止其再次发生，防止其它偏差的发生。
如果你们正在考虑可能会导致你们工厂所生产的药品供应中断的措施，FDA要求你们立即通过上述邮箱联系CDER药物短缺办公室，使得FDA可以与你们一起，以最高效的方式将你们的运行带回符合的轨道。与药物短缺办公室联系还能让你们完成所你们所承担的报告你们药品生产中断的义务，使得FDA尽可能快地考虑是否需要采取何种措施来避免短缺，保护依赖于你们药品的患者健康。
FDA已于2017年5月4日将你们公司放在进口禁令66-40清单中。
警告信编号： CMS # 489281
公司：US manufacturer Aplicare Inc.
本文描述了与环境监测有关的重复发生的问题。
1.你公司没有分隔的，或指定的区域，或类似的其它必需的控制系统用以防止污染或混药。21CFR211.42(C)。
FDA批评公司没有充分地延伸至受监控的微生物环境，其中没有提交检查员要求的调查。还批评了环境监测中，孢子形成的杆菌类不止一次被分离出。
生产商的回复中修订了其监测计划，被认为是不充分的，理由如下：
✔建立警戒限和行动限没有科学合理支持。所提到的限度仅是基于历史平均值和标准偏差，没有考虑其它因素。
✔新洁净间中沉降菌的微生物限度使得空气污染达到不必要的高水平。
✔没有充分的识别环境中革兰氏菌的计划。截止目前，只识别出了很少的微生物，并且只有在达到指定的微生物限度时才有识别。
另外，公司说要建立一个监测计划来检测灭菌之前的微生物负载。为了识别出不充分的环境条件和相应的纠正措施，需要建立足够的警戒限和行动限。
在回复警告信时，生产商要提交修订后的环境监测程序，包括以下项目：
✔每个ISO级别洁净区的警戒限和行动限
✔微生物结果OOL调查规定
✔日常鉴别灌装和封装区域里微生物种类的计划
警告信编号： Warning Letter 320-17-30
公司： Opto-Pharm Pte Ltd
一家无菌眼膏(眼用制剂)生产商最近收到了美国FDA签发的警告信。所批评的主要问题是容器泄露以及微生物污染相关风险。
在检查期间，FDA注意到生产区域里文件记录的大量容器泄露案例。公司在这些案例中改变了工艺参数，之后放行了相关的批次。这导致上市后由于容器泄露而引发产品回收。据FDA所言，在培养基灌装中也发现了泄露的容器。FDA因此质疑生产商安全生产无菌药品的能力。
生产工艺验证缺失，以及设备未经确认已经是严重缺陷;而FDA更进一步批评了对如上述泄露问题进行根本原因分析的缺失。FDA认为，如果在工艺设计和验证时未考虑此类问题，则不可能进行持续状态的控制。
容器/密闭系统的部件是来自于外部供应商的。FDA批评了供应商证书上的信息未经验证的问题。另外，对于可接受标准也不具有合理性。FDA认为，这可能会导致包装泄露，从而引发无菌性的丧失。
FDA批评的另一个问题是稳定性试验的问题，至少有2个产品的稳定性试验缺失。如果没有稳定性试验，则无法确定可靠的货架期。容器密闭性同样也提到了，因为这是必须包括在稳定性试验里的。
FDA建议生产商阅读FDA的无菌指南，并且强烈建议其聘请外部顾问以熟悉GMP要求和符合性。
本文来源：中食药监管信息网，转载本文仅为学习交流，如有版权问题，请联系小编删除。
