分子靶向成像治疗，一般从靶点的发现验证开始，进而开发高特异性抗体，并基于抗体开发了探针用于成像和放射性药物治疗，因此具有更好的转化价值。
靶向线粒体ABAD蛋白的近红外荧光探针用于癫痫脑内成像和小分子药物高通量筛选基于靶向整合素αvβ3的MPI/PET多模态成像技术在NASH早期纤维化中的可视化诊疗研究基于Siglec-15靶向PET成像及核素内照射免疫调控对非小细胞肺癌的诊疗作用研究基于靶向CCR2+巨噬细胞的分子成像对肺动脉高压右心衰竭炎症机制的定量可视化研究基于CD73靶向PET成像及核素内照射免疫调控的多重“联核”抗肿瘤诊疗研究靶向CPT1A调控星形胶质细胞极化改善缺血性脑卒中预后的分子机制及代谢成像研究TROP2-aptamer/CD24-siRNA靶向纳米药物构建及三阴性乳腺癌成像和免疫-化疗协同治疗研究靶向TSPO新探针18F-FDPA探测动脉粥样硬化易损斑块的成像研究基于靶向PD-L1的超小铁氧体PET/MR成像可视化评价宫颈癌放疗联合免疫治疗的实验研究葡萄糖转运蛋白1介导的脑靶向近红外二区荧光纳米探针用于β-分泌酶成像分析研究研制靶向免疫检查点CD24的放射性分子探针用于三阴性乳腺癌PET免疫成像研究
今天我们介绍一篇发表在Clinical Cancer Research期刊上的研究：
这项研究的重点从靶点开始开发高特异性抗体，并基于抗体开发了探针用于成像和放射性药物治疗，因此具有更好的转化价值。从国自然项目申请来说，这也是一个新的思路和选择。
多发性骨髓瘤（Multiple Myeloma, MM）是一种浆细胞恶性肿瘤，目前对于改进的成像方法和治疗手段有着未被满足的临床需求。尽管近几十年来在多发性骨髓瘤的治疗上取得了巨大进展，但目前尚无已知治愈方法。现有的多发性骨髓瘤成像方法包括放射影像骨骼检查、全身低剂量CT、全身MRI和2-脱氧-2-[18F]-氟代葡萄糖([18F]-FDG) PET等。然而，这些方法存在局限性，如[18F]-FDG在脑和骨髓等组织的高背景摄取、由于炎症或骨关节炎引起的假阳性，以及由于某些多发性骨髓瘤病变中低表达己糖激酶而导致的假阴性。本研究旨在验证CD46作为多发性骨髓瘤（MM）的靶向诊疗标志物的潜力，开发了针对CD46的抗体YS5，并基于此抗体开发了PET成像探针[89Zr]Zr-DFO-YS5和放射性药物治疗剂[225Ac]Ac-DOTA-YS5，通过小鼠模型评估了它们的成像效果和治疗效果。
1. 体外实验：使用CD46表达的MM.1S多发性骨髓瘤细胞系进行饱和结合实验，评估[89Zr]Zr-DFO-YS5的亲和力。2. 免疫PET成像：在免疫缺陷（NSG）小鼠中，通过皮下和系统性多发性骨髓瘤异种移植物进行[89Zr]Zr-DFO-YS5的PET/CT成像。3. 放射性药物治疗：制备[225Ac]Ac-DOTA-YS5，并在携带MM1.S-Luc系统性异种移植物的小鼠中进行剂量递增和分次剂量治疗研究。4. 疗效评估：使用生物发光成像（BLI）分析肿瘤负担，并记录体重和总生存期以评估抗肿瘤效果和毒性。
1）为了评估CD46在多发性骨髓瘤细胞系中的表达水平，研究团队进行了饱和结合实验，检测了[89Zr]Zr-DFO-YS5与MM.1S细胞系的结合亲和力，结果发现[89Zr]Zr-DFO-YS5展现出高亲和力，Kd值为16.3 nmol/L；此外，通过流式细胞术检测了不同细胞系的CD46表达，发现AMO1、ANBL6、MM.1S和RPMI8226细胞系表面CD46表达很高，进一步证实了CD46作为诊疗靶点的可行性。
2）为了验证[89Zr]Zr-DFO-YS5的体内成像效果，研究团队在NSG小鼠中进行了PET/CT成像实验，检测了肿瘤组织对[89Zr]Zr-DFO-YS5的摄取情况，发现[89Zr]Zr-DFO-YS5在肿瘤组织中显示出高摄取，且背景信号低，特异性控制实验进一步证实了其靶向CD46的能力。这些结果说明[89Zr]Zr-DFO-YS5是一个有效的CD46靶向PET成像探针。
3）研究团队进一步在RPMI8226和ANBL6多发性骨髓瘤细胞系中评估了[89Zr]Zr-DFO-YS5的成像效果，通过PET/CT成像和生物分布分析检测了肿瘤组织对探针的摄取。发现在两种模型中[89Zr]Zr-DFO-YS5均显示出高肿瘤摄取，与非特异性结合的[89Zr]Zr-DFO-IgG相比有显著差异，表明[89Zr]Zr-DFO-YS5具有优异的肿瘤靶向能力。
4）为了比较[18F]-FDG和[89Zr]Zr-DFO-YS5在多发性骨髓瘤成像中的效果，在三个不同的多发性骨髓瘤细胞系中进行了[18F]-FDG PET/CT成像和生物分布分析。发现[18F]-FDG在肿瘤中的摄取为中等水平，而在脑、大肠和心脏等器官的摄取高于肿瘤，这表明[89Zr]Zr-DFO-YS5可能在特异性上具有优势。
5）研究团队在系统性多发性骨髓瘤模型中评估了[89Zr]Zr-DFO-YS5的成像效果，通过BLI和PET/CT成像检测了肿瘤在骨髓中的分布。发现[89Zr]Zr-DFO-YS5在骨髓中的摄取高，与BLI信号匹配良好，证实了其在系统性模型中的成像能力。同时，[18F]-FDG也显示出中等的肿瘤摄取，进一步证实了[89Zr]Zr-DFO-YS5在多发性骨髓瘤成像中的潜力。
6）为了评估[225Ac]Ac-DOTA-YS5的治疗效果，在MM.1S系统性肿瘤模型中进行了治疗实验，通过BLI监测肿瘤负担，并检测了生存时间。发现[225Ac]Ac-DOTA-YS5治疗组小鼠的生存时间显著延长，特别是在分次剂量治疗方案中，表明[225Ac]Ac-DOTA-YS5是一种有前景的多发性骨髓瘤治疗剂。
研究设计严谨，涵盖了从体外实验到体内模型的多阶段验证。研究团队首先在体外验证了CD46的表达和[89Zr]Zr-DFO-YS5的亲和力，然后在小鼠模型中评估了成像探针的特异性和敏感性，最后通过系统性多发性骨髓瘤模型评估了治疗剂的疗效。这种逐步推进的研究设计确保了研究结果的可靠性和有效性。
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